1. IZVLEČEK

Raziskave primerov s kontrolami sodijo med opazovalne analitične epidemiološke raziskave. Z njimi ugotavljamo povezavo med morebitnimi dejavniki iz okolja in vznikom bolezni. Načrtovanje teh raziskav je zahtevno, saj se je treba izogniti številnim pristranostim, ki se lahko pojavijo v vseh fazah teh raziskav in dajo zato zmotne izsledke.

Pri ocenjevanju, ali je zveza med proučevanim dejavnikom in boleznijo res vzročna, je treba upoštevati druge dejavnike tveganja kot možne moteče spremenljivke. Njihovemu vplivu se je mogoče izogniti vsaj delno pri načrtovanju raziskave z usklajevanjem kontrol s primeri, v analizi pa s prilagajanjem razmerja obetov (relativnega tveganja). Za to se uporablja klasična metoda z razslojevanjem in ocenjevanje prilagojenega relativnega tveganja ali multivariatna analiza (logistična regresija).

Ker vzročnost neposredno lahlko ugotavljamo le z eksperimentom, moramo pri njeni oceni v opazovalnih epidemioloških raziskavah upošptevati še dodatna merila.



2. UVOD

Epidemiologija je veda, ki proučuje pogostost in razporeditev bolezni in drugih zdravstvenih problemov v določeni populaciji v času in prostoru (breme bolezni) ter ugotavlja dejavnike, ki vplivajo na te bolezni oz. probleme; cilj tega raziskovanja je nadzor nad boleznimi oz. drugimi zdravstvenimi problemi.

Poleg opisovanja bremena bolezni (opisna epidemiologija) je pomembna naloga epidemiologije iskanje dejavnikov tveganja pri različnih boleznih, pa tudi zaščitnih dejavnikov, ki varujejo pred pojavom bolezni (analitična epidemilogija).

Pri epidemioloških raziskavah poznamo dva osnovna pristopa: eksperimentalni in opazovalni. Pri eksperimentalnih raziskavah raziskovalec sam določa pogoje raziskave, za razliko od opazovalnih raziskav, kjer raziskuje stanje, ki ni posledica poseganja v potek dogajanj.

Med eksperimentalne prištevamo klinične in populacijske raziskave, opazovalne analitične raziskave pa delimo na kohortne študije, presečne raziskave, raziskave iz rutinskih podatkovnih zbirk in raziskave primerov s kontrolami (v nadaljevanju RPK), katerim se tudi posveča to besedilo.



3. RAZISKAVE PRIMEROV S KONTROLAMI

3. 1 Definicija in izbor študijskih oseb

Raziskave primerov s kontrolami so analitične epidemiološke raziskave s katerimi raziskujemo zvezo med proučevanim dejavnikom tveganja in boleznijo tako, da zberemo podatke o pretekli izpostavljenosti za bolnike in zdrave (kontrolne) osebe.

Razlika med RPK in kohortnimi študijami je ta, da pri RPK študijske osebe razdelimo glede na prisotnost/odsotnost bolezni, medtem ko so pri kohortnih študijah na začetku vse osebe zdrave.

RPK so zelo primerne za raziskovanje redkih bolezni in tistih, ki se dolgo razvijajo (npr. rak), saj bi za kohortne študije v podobnih primerih potrebovali preveliko skupino in preveč časa.

Po drugi strani pa je rezultate RPK težje interpretirati (primere je treba izbrati iz iste populacije kot kontrole, izpostavljenost mora nastopiti pred boleznijo…).



primeri
(bolniki) Izpostavljeni (npr. ženske z rakom materničnega vratu in več spolnimi partnerji)

populacija
Neizpostavljeni (npr. ženske z rakom materničnega vratu in največ enim partnerjem)

kontrole
(zdravi) Izpostavljeni (ženske brez raka materničnega vratu in več spolnimi partnerji)
Neizpostavljeni (ženske brez raka materničnega vratu in največ enim spolnim partnerjem)



3. 2 Opredelitev in izbor primerov

Za opredelitev primerov je zelo pomembna jasno potrjena diagnoza bolezni (če npr. raziskovalec izbere nezanesljivo diagnosticirane primere, s tem zmanjša možnost, da bo našel razlike med primeri in kontrolno skupino). Včasih pa je izločanje takšnih primerov nemogoče, sploh takrat, kadar je vir primerov majhen. Takrat jih razvrstimo po diagnostični natančnosti (verjetno, možno, gotovo).

Za vključitev določenega primera v študijo je potrebno upoštevati tudi nekatere druge kriterije (fiziološko in psihološko stanje, starost, prisebnost,...).

V RPK praviloma vključujemo incidentne primere (takšne, ki se na novo pojavijo v populaciji v nekem določenem času). Prevalentni primeri (vsi, ki obstajajo v nekem obdobju, ne glede na to, kdaj jim je bila postavljena diagnoza bolezni) so manj primerni, ker so bolniki z dolgotrajnimi boleznimi preveč zastopani, medtem ko so pacienti s kratkotrajnimi boleznimi zaradi ozdravitve ali smrti zastopani v premajhnem številu.

Ločimo dva vira primerov:

1. Hospital based – bolniki, ki se zdravijo samo v določeni bolnišnici; raziskava obsega primere, ki ustrezajo vsem zahtevanim kriterijem in so v bolnišnicah.
2. Population based – populacijski primeri; raziskava zajema primere iz določene populacije v nekem času, ne glede na to, ali se zdravijo v bolnišnici ali ne.



3. 3 Opredelitev in izbor kontrolne skupine

Kontrolna skupina mora biti čim bolj podobna primerom, vendar brez pojavnosti bolezni, ki jo proučujemo (če so v skupini primerov 45 let stare ženske z rakom materničnega vratu, morajo biti v kontrolni skupini prav tako ženske stare 45 let, vendar brez raka materničnega vratu).


Kontrolno skupino lahko prav tako izberemo iz splošne populacije ali med pacienti v bolnišnici:

1. Bolnišnične kontrole
 Prednost je cena raziskave, saj je le-ta omejena na majhen prostor.
 Glavni problem tega načina je, da so dejavniki tveganja, ki jih raziskujemo, lahko povezani tudi z boleznijo, zaradi katere so kontrolne osebe v bonišnici.
2. Populacijske kontrole
 Na voljo nam je celotna populacija prebivalcev, kar zmanjša statistično napako.
 Slabost te raziskave so visoki stroški pridobivanja podatkov.



3. 4 Nadzor nad motečimi spremenljivkami

Moteče spremenljivke (confounding factors) lahko motijo zvezo med proučevanim dejavnikom in boleznijo. Le-ti so lahko sami po sebi dodaten dejavnik tveganja in s tem posredno vplivajo na incidenco bolezni.

Primer:
1. Raziskujemo pozne posledice terapije raka materničnega vratu, ki so bile zdravljene z obsevanjem. Med tovrstne posledice spada tudi pojav pljučnega raka. Zveza je lahko precenjena, če je v skupini primerov več kadilk, kot pa v kontrolni.
2. Preučujemo povezavo med uporabo oralnih kontraceptivov in pojavom raka na materničnem vratu. V tem primeru bi zvezo med rakom in jemanjem kontraceptivov lahko precenili, če bi bolnice v skupini primerov zamenjale več spolnih partnerjev, kot pa tiste v kontrolni skupini.


Vplivu motečih spremenljivk se lahko izognemo na različne načine:

1. Načrtovanje raziskave z usklajevanjem (matching).
 Pri metodi individualnega usklajevanja iščemo za vsak primer eno ali več ustreznih kontrol, ki so mu podobne v značilnostih, za katere predvidevamo, da so moteč dejavnik (če je primer moški (45) gozdar, si za kontrolo izberemo moškega (45), gozdar). Tako ima vsak primer svoj individualni par.
 Usklajevanje po skupinah. V skupini primerov in v kontrolni skupini imamo enak delež ljudi z določenimi lastnostmi (spol, poklic, razvade, socialni status...)

Zaradi praktičnih težav pri individualnem usklajevanju je favorizirano usklajevanje po skupinah.

2. Analiza z razslojevanjem.
 Primere in kontrole delimo v skupine (stratume) s skupnimi značilnostmi in za vsako od teh skupin izračunamo relativno tveganje (RT). S posebnimi matematičnimi postopki nato dobimo skupno relativno tveganje, standardizirano na poprej izbrano lastnost (stratifikacija oz. uporaba modela logistične regresije).








3. 5 Analiza rezultatov

Na osnovi zbranih podatkov formiramo t.i. 2X2 tabelo.


B+ (primeri) B- (kontrole)
E+ (izpostavljeni) A B
E- (neizpostavljeni) C D


V RPK deleža novih primerov med izpostevljenimi in neizpostavljenimi večinoma nista enaka incidenci v populaciji. Zato v teh raziskavah dejanskih incidenc ne moremo izračunati, s tem pa tudi ne relativnega tveganja (po definiciji je to razmerje med incidenco v izpostavljeni in neizpostavlejni skupini). Ocenimo pa ga lahko s približkom, ki ga v angleški literaturi imenujejo »odds ratio«, slovenimo pa ga kot razmerje obetov. Pri redkih boleznih, kot je npr. rak, je ta kvocient praktično enak relativnemu tveganju, kot ga izračunavamo v kohortnih raziskavah.

OR (odds ratio) ali razmerje obetov izračunamo tako, da zmnožek števila izpostavljenih primerov in neizpostavljenih kontrol delimo z zmnožkom števila neizpostavljenih primerov in izpostavljenih kontrol.


AD
OR= ---------
BC

V praksi ta izračun pomeni, da lahko za izpostavljene osebe predvidevamo, da bodo za faktor OR bolj pogosto zbolevale kot neizpostavljene.



3. 6 Ocenjevanje vzročnosti povezav v RPK

Večje kot je ocenjeno razmerje obetov (OR), večja je verjetnost, da je povezava res vzročna (problem so relativna tveganja, manjša od 2.0).

Vprid vzročnosti govori specifičnost zveze, torej dejstvo, da določena izpostavljenost izzove točno določeno vrsto bolezni (npr. vinilklorid povzroča jetrni angiosarkom, ne pa tudi drugih histoloških vrst jetrnega raka)

Dejavniki tveganja morajo biti prisotni že pred nastopom bolezni (zaradi dolge latenčne dobe pri raku je to večkrat težko ugotoviti; npr. sprememba prehrambenih navad po začetku bolezni).

Zveza med izpostavljenostjo in učinkom govori vprid vzročni zvezi (čim dlje nekdo kadi, večje je tveganje za razvoj pljučnega raka).

Pomembna je tudi smiselnost zveze in poznavanje možnega biološkega mehanizma.

Vzročnost se potrjuje predvsem s ponavljanjem raziskav, narejenih v različnih okoljih in z različnimi metodami. Večkratni enaki izsledki podprejo domnevo, da je zveza vzročna.


3. 7 Interpretacija rezultatov

Pri interpretaciji rezultatov moramo biti pozorni na morebitne pristranosti. To so vse sistematične napake pri načrtovanju, izvedbi ali analizi študije, ki imajo za posledico zmotno oceno o tem, ali proučevana izpostavljenost vpliva na verjetnost zbolevanja. Znanih je več kot 50 možnih pristranosti, v grobem pa jih delimo na:

1. Pristranost pri načrtovanju raziskave
 Pristranost pri izboru primerov je lahko posledica boljšega zdravstvenega nadzora (surveillance bias) in uporabe natančnejših diagnostičnih postopkov (diagnostic bias) ter posledično večje možnosti, da se pri njih odkrije bolezen.

Primer: Povezava med jemanjem oralne kontracepcije in tveganjem za raka na dojki; mlade ženske, ki uporabljajo tako zaščito, so pogosteje in natančneje pregledane kot ostale.

 Berkson je opisal posebno vrsto pristranosti v raziskavah, v katerih izbiramo primere in kontrole v bolnišnici. Na sprejem v bolnišnico lahko poleg bolezni vpliva tudi poznavanje izpostavljenosti.

 Pristranost zaradi spremembe načina življenja po diagnozi, kar lahko vpliva na nadaljni potek bolezni.

 V raziskavah, kjer zbiramo primere in kontrole iz splošne populacije, se vedno srečujemo s takimi, ki ne želijo sodelovati. Če je delež izpostavljenih med nesodelujočima skupinama primerov in kontrol različen, je ocenjeno tveganje lahko napačno (non-respondent bias).

 Kontrolna skupina mora izhajati iz iste definirane populacije kot je primer. V nasprotnem primeru lahko pride do pristranosti izbire vzorca (selection bias).

 Nizka udeležba primerov ali kontrol privede do pristranosti.


2. Pristranost v fazi zbiranja podatkov
 Razlike v spominjanju preteklih dogodkov (recall bias). Opis preteklih dogodkov (izpostavljenost dejavniku tveganja), se razlikuje med primeri in kontrolami. Do tega pride, ker se bolni (primeri) bolj natančno spomnijo preteklih dogodkov in odgovarjajo na vprašanja bolj natančno kot zdravi (kontrole). Pri tem so nam v pomoč neodvisne informacije (zdravstveni karton).

Pristranost pri spominjanju se poveča, če so udeleženci študije seznanjeni s ciljem študije (odgovarjajo tako, da bi potrdili vzročno povezanost). To odpravimo tako, da ne razkrijemo hipoteze študije.

 Do pristranosti pri anketarjih (interviewer bias) pride, kadar so ti bolj pozorni pri bolnikih kot pri zdravih. To zmanjšamo tako, da sodelujejo pri raziskavi izkušeni in usposobljeni anketarji.


3. Pristranost v analizi
 Pristranost v analizi je posledica izbora nepravilne metode analize podatkov. Neupoštevanje motečih spremenljivk je posebna vrsta pristranosti (confunding bias).


4. RAZPRAVA IN ZAKLJUČKI

Raziskave primerov s kontrolami so kot metoda opisne analitične epidemiološke raziskave uporabne predvsem za proučevanje redkih, dolgo potekajočih bolezni, ker je izvedba v primerjavi s kohortno študijo povezana z manjšimi stroški, rezultate pa pridobimo v relativno kratkem času.

Glavne ovire, s katerimi se soočamo, so težavna izbira kontrolnih skupin in številne pristranosti, ki lahko vodijo do napačne ocene relativnega tveganja in otežujejo presojo o vzročni povezavi med preiskovanim dejavnikom tveganja in boleznijo.

































5. LITERATURA

1. Premik M. Uvod v epidemiologijo. Medicinska fakulteta. Ljubljana, 1999.
2. Dos Santos Silva I. Cancer Epidemiology: Principles and Methods. International Agency for Research on Cancer. Lyon, France, 1999.