Mehkotkivnisarkomi predstavljajo skupino najpogostejših ekstrakranialnih solidnih tumorjev v pediatrični populaciji. Izvirajo iz nezrelih mezenhimalnih celic in jih lahko najdemo kjerkoli v telesu. V 70 – 80 % se pri otrocih pojavlja rabdomiosarkom, redkeje pa ekstraosalniEwingovsarkom, periferni PNET in ostale podvrste. Rabdomiosarkom (RMS) je morfološko in klinično heterogena skupna malignih tumorjev in ima dva vrhova pojavljanja, v starosti 2 – 6 let in v adolescenci.Letna incidenca RMS v zahodnem svetu je 4,5 primerov na milijon otrok in adolescentov. Embrionalni in alveolarni histološki podtip se razlikujeta v starosti pojavljanja, primarnih mestih vznika bolezni in prognozi. Klinični simptomi in znaki so odvisni od lokalizacije RMS. Najpogosteje se tumor pojavi kot hitrorastoča, neboleča bula v področju glave in vratu, pogosto tudi v genitourinarnem področju in na esktremitetah, redko pa se pojavi v torakalni steni, retroperitonealno in drugod. Pri približno polovici otrok z RMS so ob diagnozi RMS že prisotni oddaljeni zasevki (pljuča, kostni mozeg, kosti). Diagnozo postavimo s tankoigelnoaspiracijsko ali kirurško biopsijo, za zamejitev bolezni pa je potrebno opraviti slikovne preiskave in biopsijo kostnega mozga. Bolnike z RMS klasifikacija COG-STS razvršča v skupino z nizkim, zmernim ali visokim tveganjem za ponovitev bolezni. Zdravljenje je multimodalno s sistemsko kemoterapijo, kirurško terapijo in radioterapijo.Kljub temu, da v zadnjih letih beležimo boljše rezultate zdravljenja bolezni, ima metastatska, agresivna oblika RMS, zelo neugodno prognozo.
Ključne besede: rabdomiosarkom, pediatrična onkologija, skupine tveganja, multimodalno zdravljenje

BIOLOŠKE LASTNOSTI RABDOMIOSARKOMA
Rabdomiosarkom (RMS) je najbolj pogosta maligna tvorba mehkih tkiv v pediatrični populaciji. Uvršča se med mehkotkivnesarkome.ICR (InternationalClassificationofRhabdomyosarcoma) razlikuje embrionalni (butiroidni in vretenastocelični), alveolarniin anaplastičnipodtip. Embrionalni (ERMS) in alveolarni (ARMS) rabdomiosarkom skupaj predstavljata 85 – 100 % primerov RMS v ZDA. RMS je bolj pogost pri otrocih bele kot črne rase (razmerje 3:1), razmerje pojavljanja med moškim in ženskim spolom je 1,5:1. Večina tumorjev se pojavi pred 10. letom starosti (O'Brienetal., 2012).
Mekhkotkivnisarkomi rastejo sprva ekspanzivno po rahlem tkivu, mišične in kostne ovojnice pri tem predstavljajo oviro za njihovo širjenje. Med širjenjem tumorja nastane med njim in okolnim tkivom lažna ovojnica, hkrati pa v neposredni bližini tumorja nastajajo otočki malignih celic. V naslednji fazi sarkom prodre skozi mišično ovojnico v soseščino, uniči bližnje kosti, velike žile, živce in votle ali parenhimske organe (Novak, 2014). RMS lahko zaseva na katerikoli stopnji lokalne rasti.
Izvor RMS ostaja nejasen, vendar na tem področju veliko obetajo številne sveže raziskave sarkomskega tkiva na molekularni ravni. Tumorji sicer izražajo markerje razvijajočih se skeletnih mišic, vendar se včasih razvijejo v organih, ki za tovrstne mišice nimajo zasnove. ERMS sestavljajo okrogle ali vretenasto oblikovane celice, ki spominjajo na embrionalne celice mišic. ARMS kaže značilno alveolarno zgradbo z agregati majhnih, okroglih nediferenciranih celic, med seboj ločenih s hialiniziranimi fibroznimi pregradami. ERMS, zlasti butiroidni podtip, ima znatno boljšo prognozo kot ARMS. Slednji se pogosteje pojavlja na trupu in ekstremitetah, ter je bolj značilen za dobo adolescence. V nekaterih primerih se ARMS kaže z neznačilno zgradbo in se na videz ne loči od ERMS, vendar imata oba podtipa drugačne citogenetske in molekularne karakteristike (Wang, 2012).Histogeneza je pomembna, ker je eden izmed kriterijev za uvrščanje bolnikov v skupine tveganja, poleg tega se rabdomiosarkom v primerjavi z drugimi mehkotkivnimi tumorji nenavadno dobro odziva na kemoterapijo in obsevanje.
Histološko diagnozo danes dopolnjujejo novejše molekularne diagnostične metode (FISH, RT-PCR), s katerimi iščejo za tumor specifičnetranslokacije (O'Brienetal, 2012). Molekularna diagnostika vodi v boljšo oceno tveganja za ponovitev bolezni, poleg tega je njen cilj najti nove terapevtske tarče.Bolezen ima namreč dobro definirano genetsko ozadje.
Pri ERMS je pogosta izguba alela na kromosomu11p15.5(Barretal., 1993; Shapiroetal, 1993). Izguba alela v regiji 11p15.5 bi lahko vodila v supresijo tumor zavirajočih genov (npr. H19, CDKN1C) oz. v aktivacijo protonkogenov (npr. IGF2, HRAS). Po drugi strani so za bolj agresivni ARMS značilne recipročne kromosomske translokacije, v 70 % se pokaže translokacija t(2;13), v 10 % nekoliko manj tipična različica t(1;13) (Wang, 2012). Tako nastale fuzijske gene PAX-FKHR, ki sprožijo pospešeno proliferacijomioblastov in fibroblastov, izraža večina ARMS tumorjev. Razlike v genetskem profilu tumorjev imajo prognostično vrednost: bolniki z metastatskim tumorjem, ki izraža fuzijski gen PAX3-FKHR (kromosom 2), imajo ocenjeno petletno preživetje na 8 %; bolniki z metastatskim tumorjem, ki izraža fuzijski gen PAX7-FKHR (kromosom 1), imajo ocenjeno petletno preživetje na 75 %. Različice fuzijskih genov kažejo tudi različen metastatski profil (O'Brienetal, 2012; Wang, 2012).
Približno 1,5-6 % bolnikov z nevrofibromatozo tipa 1 bo razvilo RMS (Sungetal., 2004), pojavlja se tudi v sklopuLiFraumeni sindroma (Ruymann inGrovas, 2000) in Beckwith – Wiedemannovega sindroma (Smith etal., 2001) in nekaterih drugih sindromov.

KLINIČNA SLIKA OTROKA Z RABOMIOSARKOMOM
Najpogosteje se RMS pojavi kot hitro rastoča bula, ki je bolj ali manj dobro omejena in ne povzroča posebnih težav. Sprva so simptomi in znaki minimalni oz. nespecifični, zdravnika na maligni proces najprej opozorita hitra rast bule in slabšanje klinične slike. RMS se najpogosteje pojavlja v področju glave in vratu, v genitourinarnem področju, redkeje na ekstremitetah udov, retroperitonealno in drugod (Zadravec Zaletel, 2009).
Klinična slika je odvisna od mesta primarnega izvora tumorja. Tumor v orbiti povzroči premik zrkla, ptozo, eksoftalmus, v nosnem žrelu izcedek in obstrukcijo, v predelu baze lobanje glavobol, bruhanje, parezo možganskih živcev, v predelu srednjega ušesa in obnosnih votlin pa znake kroničnega vnetja. Genitourinarni simptomi in znaki so raznoliki: boleča ali neboleča paratestikularnaoteklina pri dečkih, vaginalna ekstruzija pri deklicah, težave z mikcijo, retenca urina, hematurija, konstipacija, abdominalna masa. Na udih je navadno prisotna neboleča oteklina in/ali povečane regionalne bezgavke (Van Rijnetal, 2008;Zadravec Zaletel, 2009).
Pri približno polovici otrok so diagnozi RMS že prisotni oddaljeni zasevki (pljuča, kosti, kostni mozeg). Takrat so v klinični sliki že prisotne utrujenost, izguba telesne teže in pancitopenija.

DIAGNOSTIČNE METODE
Diagnozo postavimo s tankoigelnoaspiracijskobiospijo in kirurško biopsijo, za zamejitev bolezni pa je potrebno opraviti slikovne preiskave (Rtg p.c., UZ, CT, MRI, scintigrafija skeleta), biopsijo kostnega mozga in citološki pregled likvorja pri parameningealnih lokalizacijah (Zadravec Zaletel, 2009).
Citološka punkcija je osrednjega pomena pri diagnostiki RMS. Z njeno uporabo izločimo druga bolezenska dogajanja pri mehkotkivnih bulah. Citologi lahko opredelijo biološki potencial sarkoma in njegovo histiogenezo. Ti podatki skupaj s kliničnimi in drugimi diagnostičnimi najdbami zdravniku omogočijo naglo odločanje o začetnem zdravljenju – predoperacijski kemoterapiji, radioterapiji ali takojšnjem kirurškem posegu. Kirurško biopsijo danes zaradi nevarnosti razsoja tumorja v veliki meri izpodriva aspiracijskatankoigelna biopsija.
Ultrazvočni pregled prizadetega območja (UZ) je pogosto prva uporabljena metoda pri otrocih s sumom na RMS. Je lahko dostopna, neinvazivna in predvsem neboleča metoda za oceno velikosti in prekrvavljenosti suspektne tumorske mase. V primerurabdomiosarkoma UZ pokaže dobro definirano, rahlo hipoehogeno maso s povečanim pretokom krvi (Van Rijn, 2008). Z UZ vodena igelna biopsija do diagnoze pripelje v 94 % (Sebire inRoebuck, 2006).
Nadaljnje preiskave za zamejitev bolezni so obvezne. Za oceno pljučnih metastaz je na voljo CT prsnega koša, vendar se pri tem ne moremo izogniti visokim dozam sevanja. To pomeni pri otrocih, ki očitno kažejo tendenco k razvoju malignega procesa v zgodnjih letih, dodatno obremenitev. Zaradi odličnih lastnosti prikaza mehkotkivnih sprememb je magnetna resonanca (MR) metoda izbora (Kimetal, 2000). Tudi ta metoda ni brez slabosti, saj je pri otrocih ne moremo izvesti brez uvajanja splošne anestezije. Za iskanje oddaljenih zasevkov sta potrebni še scintigrafija skeleta in biopsija kostnega mozga, v primeru parameningealnih lokacij tudi citološki pregled likvorja. Specifičnih serumskih označevalcev za ocenjevanje pojava RMS ne poznamo.

DOLOČANJE SKUPIN TVEGANJA
Razvrstitev v določeno skupino tveganja je za bolnika pomembna zaradi optimalnega načrta zdravljenja in napovedi prognoze. V uporabi so protokoli COG-STS (SoftTissueCarcinomaCommitteeoftheChildren's OncologyGroup), ki temeljijo na podlagi predoperativnega stadija (standardni TNM sistem), kirurško – patoloških dejavnikov in histologije tumorja.
Enlarge
Stage SitesofPrimary Tumor T Stage Tumor Size RegionalLymphNodes DistantMetastasis

1 Favorablesites T1 or T2 Anysize N0 or N1 or NX M0
2 Unfavorablesites T1 or T2 a, ≤ 5 cm N0 or NX M0
3 Unfavorablesites T1 or T2 a, ≤ 5 cm N1 M0
b, > 5 cm N0 or N1 or NX
4 Any site T1 or T2 Anysize N0 or N1 or NX M1

Tabela 1: Predoperativni sistem za določanje stadija tumorja COG-STS.
(http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/childrhabdomyosarcoma/HealthProfessional/page3 dostopno 1. 6. 2014)

Kirurško – patološka skupina tumorja temelji na razširjenosti bolezni, obsegu kirurške resekcije in patološkem izvidu odvzetega vzorca tkiva.

Group Incidence Definition
I Approximately 13% Localized tumor, completelyremovedwithmicroscopicallyclearmarginsand no regionallymphnodeinvolvement. Lymphnodebiopsy or sampling is encouragediflymphnodes are clinically or radiographicallysuspicious.
II Approximately 20% Localized tumor, completelyremovedwith: (a) microscopicdisease at themargin, (b) regionaldiseasewithinvolved, grosslyremovedregionallymphnodeswithoutmicroresidualdisease, or (c) regionaldiseasewithinvolvednodes, grosslyremovedbutwithmicroscopicresidualand/or histologicinvolvementofthe most distalnodefromtheprimary tumor.
III Approximately 48% Localized tumor, incompletelyremovedwithgross, residualdiseaseafter: (a) biopsyonly, or (b) gross major resectionoftheprimary tumor (>50%).
IV Approximately 18% Distantmetastases are present at diagnosis. Thiscategoryincludes: (a) radiographicallyidentified evidence of tumor spread, and (b) positive tumor cells in cerebralspinalfluid, pleural, or peritonealfluids, or implants in theseregions.

Tabela 2: Določanje skupine tumorja na podlagi kirurško-patoloških dejavnikov COG-STS.
(http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/childrhabdomyosarcoma/HealthProfessional/page3 dostopno 1. 6. 2014)

Nazadnje se bolnika v razvrsti v skupino z nizkim, zmernim ali visokim tveganjem za ponovitev bolezni. Razvrstitev upošteva prej omenjena stadij in kirurško – patološko skupino ter histologijo tumorja. Izbira zdravljenja temelji na stopnji tveganja, od slednjega je odvisna tudi prognoza bolnika.

RiskGroup Histology Stage Group
Lowrisk Embryonal 1 I, II, III
Embryonal 2, 3 I, II
Intermediaterisk Embryonal 2, 3 III
Alveolar 1, 2, 3 I, II, III
Highrisk Embryonal or Alveolar 4 IV

Tabela 3: COG-STS klasifikacija skupin tveganja za rabdomiosarkom
(http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/childrhabdomyosarcoma/HealthProfessional/page3 dostopno 1. 6. 2014)

ZDRAVLJENJE
Pri vseh de nuovodiganosticiranih bolnikih z RMS sklepamo na mikrometastatsko bolezen. RMS zato zahteva multimodalno terapijo s sistemsko kemoterapijo v kombinaciji s kirurško terapijo in/ali radioterapijo. Mnenja glede protokola zdravljenja se med severnoameriško COG-STS (SoftTissueCarcinomaCommitteeoftheChildrenOncologyGroup) in evropsko MMT (InternationalSocietyofPediatricOncologyMalignantMesenchymal Tumor Group) skupino razlikujejo. MMT zagovarja kemoterapevtski pristop, ki mu šele v primeru slabega odgovora na zdravljenje sledi kirurška terapija oz. radioterapija v primeru nepopolne resekcije in lokalnih metastatskih bezgavk. Namen MMT pristopa je izogibanje težjim kirurškim posegom in dolgoročnim škodljivim učinkom radioterapije. Po drugi strani COG-STS skupina zagovarja kirurško terapijo po biopsiji suspektnega tumorja (razen pri bolnikih z metastatsko boleznijo) in uporabo radioterapije pri bolnikih z rezidualno boleznijo. Cilj obeh pristopov je preživetje bolnika brez ponovitve bolezni, trenutni statistični podatki govorijo v prid severnoameriškega pristopa (Donaldson in Anderson, 2005), vendar ne upoštevajo dolgoročnih posledic radioterapije in agresivne kirurške terapije.

Kemoterapija
Vsi bolniki potrebujejo sistemsko zdravljenje. Cilj kemoterapije je uničenje tumorja in mikrometastaz oz. zmanjšanje tumorske mase na resektabilno raven. Hrbtenico kemoterapije predstavljata vinkristin in daktinomicin v kombinaciji z enim od alkilizirajočih agensov – ifosfamidom ali ciklofosfamidom. Slednja kažeta enako učinkovitost, vendar je ifosfamid bolj nefrotoksičen, ciklofosfamid pa bolj gonadotoksičen. Nova kemoterapevtska zdravila (topotekan, karboplatin) se niso izkazala za bolj učinkovita. Več obljubljajo novi režimi administracije zdravil pri bolnikih z metastatskim MRS (Gosiengfiaoetal., 2012).

Radioterapija

Z radioterapijo dosežena kontrola lokalne in regionalne bolezni ostaja pomemben del zdravljenja. Zaradi dolgoročnih kozmetičnih in funkcionalnih posledic se opušča pri bolnikih z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni, pri bolnikih z zmernim oz. visokim tveganjem pa je radioterapija predmet številnih raziskav z namenom čim bolj natančno določiti obsevalne doze in režim obsevanja (Van Rijn, 2008). Kaže da novejše metode kot so IMRT (intensity-modulatedradiotherapy), radioterapija s protonskimi žarki in brahiterapija enako učinkovite, obenem pa naj bi imele manj dolgoročnih stranskih učinkov (Gosiengfiaoetal., 2012)

Kirurgija
Kirurgija ima nenadomestljivo vlogo pri zdravljenju malignih tumorjev mehkih tkiv. Kirurško vmešavanje lahko bolezenski proces povsem prekine, bistveno upočasni, neredko pa ga ob nepravilnem ravnanju tudi pospeši (npr. vrez tumorja, ki pospeši razsoj in razširi področje, onesnaženo s primarnim tumorjem). Kljub dobrim učinkom kemoterapije in obsevanje je za dolgo življenje bolnikov nujno tudi učinkovito kirurško zdravljenje (Novak, 2014).
Pri bolnikih z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni s popolno ekscizijo tumorja dosežemo ozdravitev.Pri optimalnem kirurškem zdravljenju ostane izrezani tumor z lažno ovojnico nedotaknjen, vendar se je rupturi lažne ovojnice včasih nemogoče izogniti.Cilj je širok izrez tumorja, odetega s primerno debelim plaščem zdravega tkiva. Mikroskopsko morajo bitiresekcijske ploskve brez tumorskih infiltratov. S predhodno kemoterapijo lahko zmanjšamo tumorsko maso na raven ekscizije.
Kirurške metode zdravljenja so kontraindicirane oz. jih prilagodimo, kadar bi pripeljale do mutilantnih posledic ali pomembno okrnjene funkcije organa (v zadnjem času se npr. opuščata cistektomija in vaginektomija pri tumorjih v genitourinarnem področju) – za načrtovanje (kirurškega) zdravljenja je torej primarno mesto tumorja esencialnega pomena.
Pomembno mesto pri ocenjevanju razširjenost bolezni, zlasti v paratestikularnem področju in na ekstremitetah, ima kirurški odvzem bezgavk za nadaljnji histopatološki pregled. CT preiskava se je pri iskanju suspektnih bezgavk v teh področjih izkazala za manj učinkovito.

Biološka terapija
Tarčna terapija je oblika zdravljenja, pri kateri tarčna zdravila prepoznajo specifične tumorske celice. Dober primer je mTOR inhibitor, ki zavira delovanje proteina, udeleženega pri celični delitvi. S tem je upočasnjena delitev tumorskih celic in angioneogeneza. V teku so raziskave s ciksutumumabom, monoklonskim protitelesom proti receptorju IGF-IR, ki je na predkliničnih modelih pokazal protitumorsko aktivnost (Malempati in Hawkings, 2012).
V klinični fazi preizkušanja je tudi konsolidativnaimunoterapija kot nadgradnja multimodalnega zdravljenja. Pri imunoterapiji aplicirane imunske molekule spodbudijo, obnovijo ali usmerijo bolnikov imunski sistemv obrambo proti tumorskim antigenom. V študiji s humanim rekombinantniminterlevkinom 2 je pri bolnikih prišlo do minimalnega toksičnega odziva in ugodnega vpliva na petletno preživetje (Mackalletal., 2008).

NOVE TERAPEVTSKE MOŽNOSTI
Ocena skupine tveganja pri posameznem bolniku omogoča bolj natančne režime zdravljenja, ki so v skupini z nizkim tveganjem manj, v skupini bolnikom z zmernim in visokim tveganjem za ponovitev bolezni pa bolj agresivni. Tako se pri bolnikih z nizkim tveganjem opušča alkilizirajoči agens, medtem ko preživetje ostaja odlično. Za oceno je pomemben tudi biološki oz. patološki profil tveganja. Majhen odstotek RMS kaže anaplastični profil in namen raziskav je ugotoviti preživetvene možnosti pri tem podtipu tumorja.
Veliko obetajo sveže raziskave rabdomiosarkomskega tkiva na molekularnem nivoju. Alveolarni RMS, ki izraža PAX-3 fuzijski gen ima mnogo bolj neugodno prognozo kot podtip, ki izraža PAX-7 fuzijski gen. Z manj ugodno prognozo je povezana tudi povečana ekspresija gena N-myc. Cilj študij genskega izražanja RMS je poleg bolj natančne ocene prognoze bolnikov identifikacija potencialnih terapevtskih tarč. Med slednje spadajo tudi tirozinskekinaze in z G proteini sklopljeni receptorji, najdeni v genetskem profilu RMS. Zadnje raziskave vključujejo terapevtski potencial oligopeptidovCpG, onkolitičnega virusa herpes simplex, analogov rapamicina, cepiva protipeptidnim fragmentom, ki stabilizirajo fuzijski gen PAX3-FKHR in inhibitorje EGFR tirozinkinaze (Breitfeld in Meyer, 2005).

Prilagoditev v smislu zmanjšanja obsevalne doze glede na mesto in resektabilnost tumorja je eden izmed ciljev COG študij, ki so trenutno v teku. Predmet raziskav je tudi obsevalna senzitizacija z irinotekanom, ki bi potencialno lahko izboljšal lokalno kontrolo tumorja ob nižji obsevalni dozi.