Farmakoterapija bolečine

Datoteke:
DatotekaVelikost
Snemi datoteko (farma-seminarfarmakoterapijabolecine.doc)farma-seminarfarmakoterapijabolecine.doc126 kB
UVOD


Bolečina je neprijetna zaznava, izzvana s tkivu škodljivimi dražljaji. Bolečina ni vedno
posledica poškodbe tkiva (glavobol) in določene okvare tkiv vedno ne povzročajo bolečine ( zgodnje faze rakavih bolezni). Doživljanje bolečine je odvisno od posameznika.
Bolečina je lahko somatska, visceralna, lokalna, prenesena, projicirana. Po trajanju je lahko akutna (traja manj kot mesec dni; spremlja jo povečana dejavnost simpatika) ali kronična (traja več kot en mesec po ozdravljenju tkivne poškodbe oziroma bolečina , ki se pojavlja več kot tri mesece oz. pri kroničnih boleznih-karcinom, degenerativne bolezni kosti), ki je brez adaptacijskih mehanizmov in povzroča motnje spanca, zmanjšan libido, poslabša apetit...
Fiziološka bolečina ima zaščitno vlogo in poneha s prenehanjem delovanja bolečinskega dražljaja. Je lahko akutna ali kronična.
Patološka bolečina je vedno kronična, bolnika izčrpava in jo delimo na:
- nociceptivno, ki je posledica draženja perifernih nociceptorjev (revmatoidni artritis)
- nevropatska bolečina, ki je posledica okvare zgradbe ali delovanja živčevja ne glede na mesto okvare( periferni živec, talamični sindrom)
- psihogena, kjer bolečina presega resnost patološkega procesa ali zanjo ne najdemo vzroka
Človeško telo ob bolečinskih dražljajih samo »duši« aferentni priliv iz perifernih nociceptorjev s pomočjo inhibitornih internevronov ter tako zmanjšuje občutek bolečine (endogena analgezija). Opioidni peptidi (endorfin, enkefalini, dinorfin) in biogeni amini (serotonin in noradrenalin) so živčni prenašalci v teh inhibitornih povezavah. Endogene poti analgezije so podlaga za delovanje morfina in akupunkture.

LAJŠANJE OZIROMA PREPREČEVANJE BOLEČINE:

☻BREZ ZDRAVIL
- toplota, masaža, hladni obkladki
- električna stimulacija: s površinskimi elektrodami dražimo mielinizirana aferentna vlakna v prizadetem delu, ki inhibirajo nociceptivno prevajanje v zadnjem rogu hrbtenjače.
- akupunktura: pomembna je neprizadetost aferentnih poti
- kirurški posegi za odpravo kronične patološke bolečine
☺Z ZDRAVILI
-delujejo v osrednjem živčevju: opioidni analgetiki, triciklični antidepresivi…(delujejo na zaznavo in čustveno plat bolečine)
-delujejo na periferna tkiva: nesteroidna protivnetna zdravila, kortikosteroidi, lokalni anestetiki

















OPIOIDNI ANALGETIKI


Opioidi so vse substance, ki povzročijo morfinu podobne učinke in jih blokirajo morfinski antagonisti (npr. nalokson).
Poznamo tri glavne družine endogenih opioidnih peptidov (enkefalini, endorfini, dinorfini). Ti imajo analgetično aktivnost in mnoge fiziološke funkcije, ne uporabljajo pa se kot zdravila.
Opioidna zdravila delimo na:
1. Morfinski analogi, ki so strukturno zelo podobni morfinu.
Lahko so: - agonisti (morfin, heroin, kodein)
- delni agonisti (nalorfin, levalorfan)
- antagonisti (naloxon)
2. Sintetični derivati, ki se strukturno razlikujejo od morfina, farmakološki učinki pa so podobni:
- fenilpiperidinska skupina (sufentanil, fentanil, petidin)
- metadonska skupina (metadon, dekstropropoksifen)
- benzomorfanska skupina (pentazocin, ciklazocin)
- polisintetični tebainski derivati (etorfin, buprenorfin)

OPIOIDNI RECEPTORJI
Glavne farmakološke učinke opioidov posredujejo tri vrste receptorjev (μ-mi, δ-delta, κ-kapa), ki sodijo v družino s proteini G povezanih receptorjev. Nekateri opioidi (pentazocin in ciklazocin), ki povzročajo disforične učinke pa delujejo preko σ (sigma) receptorjev, ki pa niso pravi opioidni receptorji, saj delujejo preko njih tudi druga zdravila.

Receptorji: μ- odgovorni za večino analgetičnih učinkov opioidov
δ- bolj pomembni na periferiji; tudi sodelujejo pri analgeziji
κ- sodelujejo pri analgeziji na nivoju hrbtenjače; nekateri analgetiki se vežejo samo na njih
σ- niso selektivni; so mesto vezave psihotomimetičnih zdravil (fenilciklindin).

AGONISTI IN ANTAGONISTI
Poleg različne receptorske specifičnosti se opioidi razlikujejo tudi po različni učinkovitosti na določenih receptorjih. Tako so npr. agonisti za en receptor in hkrati antagonisti za nek drug receptor. Delimo jih v tri skupine:
1. Popolni agonisti
So morfinu podobna zdravila z visoko afiniteto vezave na μ receptorje in spreminjajočo afiniteto vezave na δ in κ receptorje.
V to skupino sodijo morfin, kodein, petidin, etorfin, fentanil, sufentanil.
Kodein, metadon in dekstropropoksifen so šibki agonisti, saj je njihova maksimalna učinkovitost manjša od morfinove in zato ne povzročajo odvisnosti.
2. Delni agonisti in mešani agonisti-antagonisti
V to skupino sodita nalorfin in pentazocin.
Delujejo kot agonisti ali antagonisti na različnih receptorjih.
Zdravila iz te skupine povzročajo disforijo, verjetno zaradi vezave na σ receptorje.

3. Antagonisti
Posamezno so njihovi učinki majhni, ampak blokirajo delovanje opioidov.
V to skupino sodita naloxon in naltrexon.

MEHANIZEM DELOVANJA
1. Kot je že zgoraj omenjeno se opioidi vežejo na 3 vrste receptorjev, ki so po funkciji proteini G. Vezava povzroči inhibicijo adenilatne ciklaze in s tem znižanje znotrajcelične koncentracije cAMP. Poleg tega pa delujejo tudi na ionske kanalčke (brez sekundarnega obveščevalca); stimulirajo odprtje K+ kanalčkov, hkrati pa inhibirajo odprtje od napetosti odvisnih Ca2+ kanalčkov. Takšni učinki imajo za posledico zmanjšano ekscitabilnost nevronov (odprtje K kanalov) in zavrto sproščanje nevrotransmiterjev.
Navkljub zgoraj navedenim dejstvom pa lahko opioidi povečajo aktivnost nevronov s tem, da zmanjšajo akcijo inhibicijskih!

2. Delovanje na nociceptivno pot
Največji učinek opioida dosežemo, bodisi če ga injiciramo intratektalno bodisi če ga injiciramo v veno, kar pa nakazuje, da se glavna vezava opioida na receptorje vrši v hrbtenjači. To so podkrepili s spoznanjem, da ima morfin manjše učinke zaviranja nociceptivne poti pri pacientih, ki imajo transekcijo (prekinitev) vratnega dela hrbtenjače.
Morfin deluje na to pot tako, da inhibira prenos nociceptivnih impulzov preko zadnjih rogov hrbtenjače in zavira nociceptivne spinalne reflekse pri pacientih s prekinjeno hrbtenjačo.

FARMAKOKINETIKA
- absorpcija morfinskih terapevtikov preko prebavil je slaba, zato jih ponavadi apliciramo intravensko ali pa intramuskularno
- večina morfinskih zdravil se eliminira po kinetiki 1. reda à tudi zato so manj učinkoviti, če jih jemljemo oralno
- izločajo se z urinom, nekateri morfinski analogi pa tudi s fecesom
- razpolovni čas: večina morfinskih analogov ima razpolovni čas med 3-6 urami
FARMAKOLOŠKI UČINKI
Morfin in njemu sorodne snovi učinkujejo predvsem na CŽS in prebavila.

VPLIVI NA CENTRALNI ŽIVČNI SISTEM
ANALGEZIJA:
Morfin olajša tako akutno kot kronično bolečino, vendar pa opioidi ne učinkujejo najbolje, kadar je bolečina nevropatičnega izvora.
EVFORIJA:
Močan občutek zadovoljstva, ki pa tudi pripomore k analgetičnemu učinkovanju morfina, saj odpravi napetost in vzdraženost, ki se pojavita z bolečino. Ta učinek pride do izraza predvsem pri akutni bolečini. Bolniki, ki so se navadili na prenašanje kroničnih bolečin, pa včasih poročajo o povzročenem nemiru in tesnobi. Ta učinek je povzročen z aktivacijo m-opoidnih receptorjev in uravnavan z disforijo, povzročeno z aktivacijo k-receptorjev. Tako se različni opoidi močno razlikujejo v količini evforije, ki jo povzročijo.
UPOČASNJENO; LAHKO CELO ZAVRTO DIHANJE:
To in posledično povečanje pCO2, se lahko pojavita že pri normalnih terapevtskih dozah morfina in njemu sorodnih učinkovin, zaradi zmanjšane občutljivosti dihalnega centra v možganskem deblu na spremembe pCO2. To je najbolj nevaren stranski učinek teh snovi in je tudi najpogostejši vzrok smrti pri akutnih zastrupitvah z opioidi.
V nasprotju z anestetiki, opioidi vplivajo le na dihalni center, na kardiovaskularnega pa ne.
ZAVRT REFLEKS KAŠLJA:
Vplivajo direktno na center v meduli oblongati.
SLABOST IN BRUHANJE:
Pojavita se pri 40 ljudi, ki dobivajo morfin in sta zopet posledica direktnega vpliva na center v meduli oblongati.
ZOŽENJE ZENIC:
Je posledica stimulacije okulomotoričnega jedra preko m- in k-receptorjev. Loči predoziranje in zastrupitev z opioidi od drugače povzročenega zavrtega dihanja in kome, kjer so zenice dilatirane.

UČINKI NA PREBAVILA
Morfin vpliva na različne odseke prebavil, kjer poveča mišični tonus in zmanjša motiliteto ter tako povzroča zaprtje. Zaradi slabšega praznjenja želodca je slabša absorpcija drugih zdravil.
Vpliv na gladke mišice dosežejo opioidi tako z inhibicijo višjih centrov v možganih kot tudi z inhibicijo nevronov mienteričnega pleteža v steni prebavil.
V žolčnem vodu pa pride do hkratne kontrakcije muskulature in Oddijevega sfinktra, zaradi česar naraste tlak v njem (pri žolčnih kamnih zato še hujše bolečine!).

DRUGO DELOVANJE OPIOIDOV:
Morfin sprošča histamin iz bazofilcev na način, ki ni povezan z opioidnimi receptorji. To sproščanje histamina lahko povzroča lokalne učinke, kot so urtikarije in srbečica na mestu vbrizga ali sistemski učinek kot sta hipotenzija in bronhokonstrikcija, kar ima lahko resne posledice za asmatične bolnike, zato se njim morfina naj ne bi dajalo. Drugi opioidi, razen močno sorodnih morfinu, ne sproščajo histamina. Hipotenzija in bradikardija se pojavita pri velikih dozah večine opioidov, zaradi delovanja na medulo. Vpliv na gladke mišice, druge kot v prebavilih in bronhih, je šibek, čeprav se spazem uretra, mehurja in uterusa včasih pojavi. Opioidi kažejo tudi na kompleksen imunosupresiven učinek, ki je pomemben kot povezava med živčnim sistemom in imunsko reakcijo. Farmakološki pomen tega še ni jasen, ampak je razvidno, da se imunski sistem zavre ob dolgem uživanju opioidov, kar pa vodi v povečano dovzetnost za infekcije.

NEZAŽELJENI UČINKI:
Glavni nezaželjeni učinki morfina in sorodnih zdravil so zavrtje dihanja, odvisnost, zaprtje, slabost in bruhanje, srbečica (sproščanje histamina), evforija in antiholinergični učinek.
Akutno predoziranje z morfinom vodi v komo z zavrtim dihanjem in zoženimi zenicami. Zdravi se z dajanjem Naloxona intravenozno. To pa služi tudi kot diagnostični test: v komatoznem stanju neodgovor na Naloxon kaže na drug vzrok kot opioidna zastrupitev.

UPORABA ANALGETIČNIH ZDRAVIL:
 Izbira in uporaba analgetičnih zdravil je odvisna od narave in trajanja bolečine
 Pogost je postopen pristop: začne se z ne-steroidnimi proti-vnetnimi zdravili dopolnjenimi sprva s šibkimi opioidnimi analgetiki in nato z močnimi opioidi.
 Na splošno se huda akutna bolečina (npr.: poškodba, opeklina, pooperativna bolečina) zdravi z močnimi opioidnimi zdravili (npr.: morfin, fentanil), ki jih injiciramo. Šibka vnetna bolečina (npr.: artritis) se zdravi z ne-steroidnimi proti-vnetnimi zdravili (npr.: aspirin) dopolnjenimi s šibkimi opioidnimi zdravili (kodein, dekstropropoksifen, pentazocin) peroralno. Huda bolečina (npr.: rakaste bolečine, hudi artritisi, bolečine v hrbtu) se zdravi z močnimi opioidi peroralno, intratekalno, epiduralno ali z subkutano injekcijo.
 Kronična nevropatska bolečina se pogosto ne odziva na opioide in se zato zdravi z tricikličnimi antidepresivi (npr.: amitriptilin)







ZNAČILNOSTI POMEMBNEJŠIH OPIOIDNIH ANALGETIKOV

MORFIN
Morfin je prototipni analgetik, standard, s katerim primerjamo druge analgetike. Je širokouporaben pri akutni in kronični bolečini, vendar pa ne učinkuje najbolje, kadar je bolečina nevropatičnega izvora. Lahko se pojavijo stranski učinki (navedeni zgoraj – nezaželeni učinki).

HEROIN (diamorfin)
Heroin se v telesu pretvori v morfin. Uporablja se pri akutni in kronični bolečini, je bolj aktiven kot morfin, njegovo delovanje pa je krajše. Stranski učinki so podobni kot pri morfinu. Proizvodnja heroina je v mnogih državah prepovedana.

HYDROMORPHONE
Hydromorphone se tudi uporablja pri akutni in kronični bolečini in ima podobne stranske učinke kot morfin.

KODEIN
Sintetiziran je iz morfina. Boljše kot morfin se absorbira iz prebavil. Ima pa samo 20 analgetskega potenciala in tudi višje doze ne povečajo učinka. Zato ga uporabljajo za blage bolečine (npr. glavobol) in je pogosto kombiniran z aspirinu podobnimi analgetiki. Ne povzroča odvisnosti. Ni nevarnosti za dihalno stisko, vendar povzroča obstipacijo. Ima antitusični učinek.

PETIDIN
Po farmakoloških učinkih je podoben morfinu, razen da ne deluje pomirjevalno in ima nekaj antimuskarinskih učinkov. Njegovo delovanje v telesu je krajše, zato se uporablja pri akutnih bolečinah. Boljši kot morfin je za analgezijo med porodom, ker se hitreje izloči iz telesa novorojenčka. Sindrom prekomerne doze je drugačen kot pri morfinu.

METADON
Farmakološko je podoben morfinu, vendar ima precej daljše delovanje in manj pomirjevalnega učinka. Vezan je ekstravaskularno, zato se tudi počasneje sprošča in posledično povzroča manjšo fiziološko odvisnost (psihološka je enaka). Uporablja se za zdravljenje odvisnosti od heroina in morfina.

FENTANYL, SUFENTANIL
Sta zelo učinkovita, največ se ju uporablja pri anesteziji, tudi pri akutni bolečini.

BUPRENORFIN
Uporablja se pri akutni in kronični bolečini, ima dolgo delovanje.

PENTAZOCIN
Se uporablja predvsem pri akutni bolečini, ima blažje stranske učinke kot morfin. Če deluje hkrati z morfinom, pentazocin nekoliko zmanjša analgetične in druge učinke morfina (delno antagonistični učinki).


OPIOIDNI ANTAGONISTI
Opioidni antagonisti so zdravila, ki se uporabljajo predvsem pri akutnih zastrupitvah in zdravljenju zmanjšane respiratorne sposobnosti, ki jo povzroči prevelika doza opioidnih analgetikov. Včasih se uporabljajo tudi pri novorojenčkih, za zmanjšanje učinka opioidnih analgetikov uporabljenih med porodom. Predvsem naltrexon se uporablja kot pomočnik za preprečitev ponovne odvisnosti pri odvisnikih po detoksikaciji.
Pomembna antagonista sta predvsem NALOXON in NALTREXON. Sta si zelo podobna, razlikujeta se predvsem v času delovanja – naloxon ima zelo kratko učinkovanje, naltrexon pa deluje veliko dlje.


ANTIDEPRESIVI

Antidepresivi so skupina zdravil z različnimi mehanizmi delovanja, skupno pa jim je ugodno delovanje na simptome depresije: izboljšanje razpoloženja, uravnoteženje psihomotorike, spanja, apetita in vegetativnih funkcij, zmanjšanje tesnobe in strahu ter odpravljanje depresivnih miselnih vsebin.
Glede na kemično zgradbo (število obročev v strukturni formuli) antidepresive delimo na monociklične, biciklične, triciklične in tetraciklične.
Glede na mehanizem delovanja jih razvrstimo v selektivne zaviralce privzema noradrenalina, selektivne zaviralce privzema serotonina in zaviralce privzema noradrenalina in serotonina ter druge antidepresive.
Iz praktičnih razlogov je bolj uporabna delitev na antidepresive prve generacije (triciklični antidepresivi in neselektivni zaviralci monoaminooksidaz (MAOI)) in antidepresive druge in kasnejših generacij (tetraciklični antidepresivi, selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI) in reverzibilni zaviralci monoaminooksidaze tipa A (RIMA)). Citalopram je najbolj selektiven zaviralec ponovnega privzema serotonina, amitriptilin pa zavira privzem tako noradrenalina in serotonina.
Vsi antidepresivi preko različnih mehanizmov večajo koncentracijo monoaminskih nevrotransmiterjev v sinapsah. Po aplikaciji antidepresiva koncentracija monoaminskega nevrotransmiterja v sinapsi hitro naraste. Antidepresivni učinek oziroma izboljšanje klinične slike pa ob redni uporabi zdravila opazimo mnogo kasneje, šele po nekaj tednih.
SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) so antidepresivi, ki delujejo po mehanizmu zaviranja privzema serotonina. Danes je to najbolj upoštevan in največkrat uporabljena skupina antidepresivov.


NESTEROIDNA PROTIVNETNA ZDRAVILA - NPVZ
(Nonsteroidal antiinflammatory drugs – NSAIDs)

Večina NPVZ so organske kisline in se radi zadržujejo na mestu vnetja, kar je važna lastnost protivnetnih zdravil. Večina NPVZ deluje reverzibilno, kot kompetitivni inhibitor aktivnosti ciklooksigenaz (COX) in tako zmanjšajo sintezo prostaglandinov in tromboksanov. Kot organske kisline se dobro absorbirajo iz gastrointestinalnega trakta pri peroralnem dajanju; v krvi se vežejo na plazemske proteine in se izločajo z urinom.

TERAPEVTSKE LASTNOSTI IN STRANSKI UČINKI NPVZ:
Vsi NPVZ delujejo antipiretsko, analgetsko in protivnetno. Izjema je acetaminofen, ki deluje pretežno protivnetno.
• Analgetični učinek
Zavirajo sintezo prostaglandinov, ki povečajo občutljivost nocireceptorjev za vnetne mediatorje kot je bradikinin. Učinkovito preprečujejo bolečino pri vnetjih in poškodbah tkiva. V kombinaciji z opioidi lajšajo postoperativne bolečine in lahko za tretjino zmanjšajo potrebo po opioidih. Pri glavobolu ni več vazodilatornega efekta prostaglandina na žile v možganih. Ne povzročajo zasvojenosti.
• Antipiretični učinek
Inhibira sintezo prostaglandinov in tako znižuje njihov učinek povišanja temperature.
• Protivnetni učinek
Zmanjšujejo sproščanje vnetnih mediatorjev iz granulocitov, mastocitov in bazofilcev.

Stranski učinek so pojavi erozij in razjed.

KLASIFIKACIJA NPVZ:
NPVZ delimo na grobo v 2 skupini; tiste z dolgim učinkovanjem (>10h) in na tiste z kratkim učinkovanjem (<6h). Kemično pa jih razdelimo glede na inhibicijo COX.


Neselektivni inhibitorji COX
1. DERIVATI SALICILNE KISLINE ( Aspirin, natrijev salicilat, holin magnezijev trisalicilat )
2. PARA- AMINOFENOLNI DERIVATI ( Acetaminofen )
3. DERIVATI PROPIONSKE KISLINE ( Ibuprofen, naproksen, ketoprofen, fenoporfen, oksaprozin )
4. ENOLNE KISLINE ( Oksikami )
5. ALKANONI


Selektivni inhibitorji COX-2
Ti so selektivni inhibitorji COX-2 le, ko jih apliciramo v majhnih terapevtskih koncentracijah, v večjih koncentracijah pa inhibirajo tudi COX-1.
1. FURANONI ( rofecoxib)
2. PIRAZOLI ( celecoxib )
3. DERIVATI OCETNE KISLINE (etodolak)
4. SULFONANILIDI (nimesulid)


DERIVATI SALICILNE KISLINE
Acetilsalicilna kislina (aspirin)
Acetilsalicilna kislina spada v skupino nesteroidnih analgetikov in antirevmatikov z analgetičnim, antipiretičnim in protivnetnim učinkom. Zavira delovanje ciklooksigenaze (COX-1 in COX-2) s tem pa tudi sintezo prostaglandinov in tromboksana A2. Ublaži vnetje in bolečine, znižuje zvišano telesno temperaturo in zavira agregacijo trombocitov.
Farmakokinetika, metabolizem in izločanje:
Najbolj pogosta je oralna uporaba. Absorbira se že v želodcu, večinoma pa v zgornjem delu tankega črevesa. V kri pride v manj kot 30 minutah. Vrh koncentracije doseže v eni uri in potem počasi pada. Po absorbciji se aspirin veže na plazemske proteine in se razporedi po vseh tkivih in telesnih tekočinah. Prestopa tudi čez horoidni pletež in placento.
Razpolovna doba salicilatov v mejnih dozah je 2-3 ure, v večjih dozah pa tudi od 15 do 30 ur. (aspirin 15 minut, potem pa se pretvori v salicilno kislino in deluje naprej kot salicilna kislina). 75 se ga metabolizira v jetrih (konjugacija, oksidacija), 25 pa se ga izloča kot nespremenjena salicilna kislina.
Indikacije:
Aspirin uporabljamo za zdravljenje blagih do zmernih bolečin kot so glavobol, zobobol, bolečine pri menstruaciji, bolečine v hrbtu. Uporabljamo ga tudi za zniževanje zvišane telesne temperature. Kot profilakso ga uporabljamo pri hiperagregabilnosti trombocitov za preprečevanje tromboz, saj podaljšuje čas strjevanja krvi.
Stranski učinki:
Pojavijo se lahko prebavne težave: slabost, driska in bruhanje. Salicilati lahko povzročijo neopazne, prikrite krvavitve iz prebavil (želodec), slabokrvnost. Lahko se pojavi tudi razjeda prebavil, preobčutljivostne kožne reakcije ali težko dihanje z bronhospazmom.
Pri kroničnem predoziranju se pojavijo predvsem motnje srednjega živčevja (salicilizem). -omotica, šumenje v ušesih (tinnitus), bolečine v žlički. Otroci velikokrat dobijo prevelike doze, kar lahko privede do Reyevega sindroma, redke hude bolezni (zaradi steatoze jeter sledi encefalopatija). Običajno se pojavi po virusni okužbi otrok (virus influence in herpesa), ki so dobivali salicilate.
Interakcije:
Zveča nevarnost krvavitve iz prebavil pri hkratnem jemanju antikoagulacijskih zdravil (varfarin) , kortikosteroidov ali drugih nesteroidnih antirevmatikov. Urikozurične snovi znižajo izločanje urata in s tem zvišajo incidenco putike.





PARA-AMINOFENOLNI DERIVATI IN FENAMATI
Aplicirajo se oralno, v prebavilih se absorbirajo dobro. Razpolovna doba v plazmi je 2-4 ure. Deaktivirajo se v jetrih, izločajo pa predvsem preko ledvic.
Paracetamol (Lekadol, Daleron, Citropan, Panadol))
Deluje analgetično in antipiretično, njegovo protivnetno delovanje pa je zelo šibko. Je šibak inhibitor COX-1 in COX-2. Pri akutni uporabi lahko v toksičnih odmerkih (dvakratna terapevtska doza ali več) deluje zdravilo hepatotoksično (paracetamol je pogosto uporabljeno sredstvo pri samomorih). Pri dolgotrajnem jemanju in nizkih dozah zdravila je od stranskih učinkov v ospredju možnost ledvične okvare. Paracetamol nima stranskih učinkov v prebavilih in ga ne povezujejo z Reyevim sindromom.
Interakcije: -z alkoholom poveča verjetnost in obseg jetrnih okvar
-z zidovudinom povzroči okvaro levkocitov
Fenamati
So derivati N-fenilantranilne kisline. Delujejo analgetično, protivnetno in antipiretično. Predstavniki so mefenamska, meklofenamska, flufenamska, tolfenamska in etofenamska kislina. Klinično se malo uporabljajo, ker nimajo bistvenih prednosti pred ostalimi nesteroidnimi analgetiki, vendar imajo bistveno večje stranske učinke.
Stranski učinki: diareja ( lahko s pridruženo steatorejo in vnetjem črevesa), dispepsija, slabost.V redkih primerih pride tudi do hemolitične anemije, ki je avtoimunske narave.


DERIVATI OCETNE KISLINE
Predstavniki so indometacin, sulindak, etodolak, tolmetin, ketorolak, diklofenak. Vsi se aplicirajo oralno, ketorolak pa tudi parenteralno ( v žilo ali mišico). V prebavilih se vsi absorbirajo hitro; na tešče bolje, a na tak način običajno dražijo sluznico. Dobro se vežejo s plazemskimi proteini. Razpolovna doba v plazmi za večino je 1-5 ur, razen za sulindak ( 18 ur) in etodolak ( 7 ur ).
Indometacin ( ni registriran v Sloveniji )
Indometacin je najučinkovitejše protivnetno zdravilo, vendar je zaradi številnih stranskih učinkov le redko terapevtsko uporaben. Je neselektivni inhibitor ciklooksigenaz. Večina se metabolizira v jetrih, do 20 se ga izloči s tubulno sekrecijo. Kot antipiretik ga uporabimo zgolj, ko vročina ne pade po zdravljenju z ostalimi nesteroidnimi analgetiki. Uporaben je pri zdravljenju različnih artritisov, tudi akutne putike. Lajša bolečino ter zmanjšuje otekanje in jutranjo okorelost sklepov. Stranski učinki se pojavijo pri 35-50 pacientov. Najpogosteje gre za frontalni glavobol, vrtoglavico ter zmedenost. Lahko se pojavijo anoreksija, slabost, abdominalne bolečine, ulkusne razjede zgornjega GIT. Redko so opazili pojav depresije in halucinacij. Ne dajemo ga nosečim ali doječim ženskam, bolnikom z duševnimi motnjami,Parkinsonovo boleznijo ali epilepsijo.
Sulindak ( ni registriran )
Sulindak deluje podobno kot indometacin, le da je njegova učinkovitost za več kot 50 slabša. Jemljemo ga v neaktivni obliki, ki v telesu reverzibilno prehaja v aktivni sulfidni metabolit. Na tak način se delno izognemo poškodbam želodčne in črevesne sluznice. Metabolizem v aktivno obliko traja 8h. Stranskih učinkov je v primerjavi z indometacinom znatno manj. Pri 20 se pojavijo blage abdominalne bolečine ali slabost.
Etodolak ( Elderin )
Etodolak je selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2. Sinteza prostaglandinov v želodčni sluznici torej ni prizadeta, zato so gastrične poškodbe, v primerjavi z večino ostalimi nesteroidnimi analgetiki, manjše. Največkrat ga uporabimo za postoperativno lajšanje bolečine. En odmerek navadno učinkuje 6-8 ur. Lahko zdravimo tudi artritise. Pojav stranskih učinkov je redek. Po enem letu rednega jemanja lahko pride do kožnih izpuščajev in težav s CŽS.
Tolmetin ( ni registriran )
Tolmetin je predvsem protivnetno zdravilo. V priporočenih odmerkih je njegova učinkovitost enaka zmernim odmerkom aspirina. Uporabljamo ga za zdravljenje artritisa. Zaradi blažjih stranskih učinkov ga ljudje prenašajo lažje od aspirina.




Ketorolak (ni registriran )
Ketorolak deluje predvsem kot analgetik. Za razliko od opiatov se pri pacientih na ketorolaku ne pojavijo toleranca, odmaknitveni učinek ali respiratorna stiska. Uporaben je za lajšanje postoperativnih bolečin, pri čemer terapija ne sme trajati več kot 5 dni. Ne smemo ga uporabiti za zdravljenje lažjih ali kroničnih bolečin.
Diklofenak ( Naklofen, Olfen, Voltaren, Naclof )
Diklofenak poleg inhibiranja ciklooksigenaze zmanjšuje znotrajcelično koncentracijo arahidonske kisline.Diklofenak se akumulira v sinovijski tekočini, kar močno podaljša čas učinkovanja. Uporabljamo ga za dolgotrajno zdravljenje artritisa, kratkotrajno lajšanje bolečin pri poškodbah lokomotornega aparata, akutnih bolečinah v rami ter postoperativnih bolečinah. Stranski učinki se pojavijo pri 15-20. Najpogosteje gre za GIT motnje in okvare jeter ( povišana plazemska koncentracija aminotransferaze ).

DERIVATI PROPIONSKE KISLINE
Farmakodinamsko so si predstavniki te skupine zelo podobni. Vsi inhibirajo encim ciklooksigenazo. Imajo pa veliko prednost pred aspirinom in indometacinom , predvsem zaradi boljše tolerance. Uporabljajo se za simptomatično zdravljenje več vrst artritisov, ankilozilirajočega spondilitisa in v analgetične namene pri akutnem tendinitisu, burzitisu, primarni dismenoreji.
Vsi imajo protivnetni, analgetični in antipiretični učinek. Obenem vplivajo na funkcijo trombocitov in posledično podaljšajo čas hemostaze. Najboljši inhibitor je naproksen(20x bolj kot aspirin); le-ta ima tudi inhibitorni učinek na funkcijo levkocitov. Povzročajo lahko različne prebavne motnje, vendar lažje kot aspirin.
Predstavniki so ibuprofen, naproksen, ketoprofen. Po peroralnem zaužitju se hitro absorbirajo, maksimalno plazemsko koncntracijo dosežejo po 1-4 urah. Razpolovni čas v plazmi je 2 uri, razen za naproksen (14 ur). Vezani so na plazemske beljakovine. Metabolizirani in konjugirani z glukoronatom in drugimi snovmi se izločajo z urinom.
Naproksen ( Nalgesin, Naprosyn )
Absorbira se tudi rektalno, vendar počasneje. Stranski učinki: redki gastrointestinalni( zgaga, dispepsija, nauzeja, bruhanje, gastrična krvavitev) in CŽS ( utrujenost, depresija, poškodba ušes, glavobol, vrtoglavica, potenje).Pojavijo se lahko tudi razni dermatološki problemi.
Ibuprofen ( Bonifen, Diverin, Ibuprofen, Solpoflex )
Se uporablja za lajšanje lažjih do zmernih bolečin(npr. pri primarni dismenoreji) in predvsem za zdravljenje revmatoidnega artritisa in osteoartritisa. K temu prispeva dejstvo, da je v sinovijski tekočini v višjih konc. Pri 10-15 ljudi je prisotna intoleranca na ibuprofen in bolnik mora terapijo prekiniti. Najpogostejši stranski učinki so prebavne motnje( zgaga, slabost, epigastrična bolečina, občutek polnosti prebavnega trakta). Lahko se pojavijo tudi kožni izpuščaji, glavobol, trombocitopenija, vrtoglavica, edem, težave z vidom. Nosečnicam in doječim materam ga ne dajemo.
Ketoprofen ( Ketonal, Knavon )
Je cikooksigenazni inhibitor, poleg tega pa še stabilizira lizosomske membrane in je verjetno antagonist bradikininu. Pri 30 ljudi se pojavi dispepsija in druge prebavne motnje, ki se omilijo, če zdravilo jemljejo s hrano. Tudi motnje renalne funkcije se lahko pojavijo.

ENOLNE KISLINE (OXICAM)
Piroksikam (Erazon,Lubor,Remoxicam)
Ima protivnetni, analgetični in protivnetni učinek. Zavirajo encim ciklooksigenazo in s tem sintezo prostaglandinov. Inhibira aktivacijo nevtrofilcev.
Indikacije:
Piroksikam je ekvivalent aspirina, indometacina in naproksena pri dolgotrajnem zdravljenju revmatoidnega artritisa in osteoartroze. Bolniki ga lažje prenašajo kot aspirin in indometacin. Njegova glavna prednost pa je dolga razpolovna doba, ki dovoljuje jemanje ene same doze na dan.
Stranski učinki:
Najpogosteje je prizadet gastrointestinalni trakt.
Meloksikam
10 krat bolj zavira COX-2 kot COX-1, zato je manj stranskih učinkov. (v primerjavi s piroksikamom veliko manj gastričnih težav). Z njim zdravimo osteoartrozo in revmatoidni artritis.
ZDRAVILA ZA REVMATOIDNI ARTRITIS

Med njih sodijo imunosupresivni agensi (ciklosporin, azatioprin, leflunomid, antagonisti folata, metotrexat), glukokortikoidi, penicilamin, hidroksiklorokvin. Razen glukokortikoidov in nekaterih drugih, ta zdravila nimajo protivročinskih in analgetičnih lastnosti. Njihov učinek se pokaže šele po nekaj tednih oz. mesecih zdravljenja.
Jemanje glukokortikoidov pogosto izboljša bolnikovo stanje, vendar pa ta zdravila ne zaustavijo napredovanja reumatoidnega artritisa. Zaradi njihove toksičnosti jih predpisujemo predvsem kot dodatek k terapiji!
Imunosupresivi včasih ozdravijo vnetje sklepov, vendar je vsako od teh zdravil toksično. Uporabljata se le azatioprin in metotreksat, ki se predvsem uporablja pri zdravljenju druge stopnje revmatoidnega artritisa.
Hidroksiklorokvin in penicilamin sta bolj uporabna pri zgodnji, milejši obliki bolezni. Njuni mehanizmi delovanja so nepoznani. Penicilamin je zelo toksičen, povzroča tudi poškodbe kože, krvne spremembe in številne avtoimunske sindrome. Pri dolgotrajni terapiji s hidroksiklorokvinom pa lahko pride do nepopravljive okvare mrežnice, manj verjetno pa do roženičnih depozitov in toksičnosti za oko. Zaradi tega je pred in med terapijo potrebno opravljati očesne preglede.

You have no rights to post comments