1. Uvod

Čeprav je poznanih več primerov interakcij med zdravili, jih veliko ni klinično pomembnih. Klinično pomembne spremembe so pogosto vidne pri zdravilih z nizkim terapevtskim indeksom (srčni glikozidi) ali s slabo definiranim zdravilnim učinkom (antipsihotiki).

Pogosto se da interakciji med zdravili izogniti z uporabo drugega zdravila, ki ima enak farmakološki efekt, ne vstopa pa v interakcije.


2. Definicija

Do interakcije med zdravili pride vedno, kadar neka druga substanca spremeni farmakološko delovanje zdravila.


3. Splošni mehanizmi interakcij med zdravili

Uvajanje prvega zdravila lahko spreminja delovanje drugega z enim od dveh glavnih mehanizmov: z modifikacijo farmakološkega delovanja drugega zdravila brez spreminjanja njegove koncentracije v tkivni tekočini (farmakodinamske interakcije) ali s spreminjanjem koncentracije drugega zdravila, ki jo doseže na kraju delovanja (farmakokinetske interakcije). Tretjo kategorijo predstavljajo farmacevtske interakcije.

A) Farmacevtske interakcije
Pri farmacevtskih interakcijah zdravila med seboj reagirajo in vitro tako, da je eno ali sta obe inaktivirani. To ne vključuje nobenih farmakoloških mehanizmov ampak samo kemijske.

B) Farmakokinetske interakcije
Pri farmakokinetskih interakcijah zdravilo A spremeni farmakološko delovanje zdravila B s tem, da spremeni njegovo koncentracijo.
Sočasno uvajanje drugih zdravil lahko vpliva na vse štiri poglavitne procese, ki določajo farmakokinetsko obnašanje prvega zdravila:

· Absorpcija. Gastrointestinalno absorpcijo lahko zdravila upočasnijo, zakasnijo, ovirajo, preprečijo, ali pa tudi pospešijo, če je njihov vnos sočasen.
· Porazdelitev. Eno zdravilo lahko spremeni porazdelitev drugega po telesu, vendar so take interakcije redko klinično pomembne. Odcep zdravila z vezavnega mesta v plazmi ali tkivu prehodno poveča koncentracijo prostega (nevezanega) zdravila, čemur sledi povečano odstranjevanje in s tem novo stacionarno stanje. Pri tem je zmanjšana celotna plazemska koncentracija zdravila in koncentracija prostega zdravila je podobna tisti pred vnosom drugega zdravila, ki je povzročilo odcep.
· Metabolizem. Indukcija encimov je pomemben vzrok interakcije med zdravili. Vsaj 200 poznanih zdravil povzroči indukcijo encima in lahko pri tem upade farmakološka aktivnost drugih zdravil. Ker je inducirajoči agens ponavadi tudi sam substrat za inducurane encime, lahko pride do počasi razvijajoče se tolerance. Vendar je ta farmakokinetska vrsta tolerance v glavnem klinično manj pomembna kot pa toleranca, ki je posledica farmakodinamskih adaptacij; in letalna doza inducirajočih zdravil, kot so barbiturati, je samo rahlo povečana pri kroničnih uporabnikih.
· Ekskrecija. Glavni mehanizmi s katerimi eno zdravilo lahko deluje na stopnjo ledvične ekskrecije drugega so :
- s spreminjanjem vezave na protein in tako s stopnjo filtracije (v glavnem ima
zmanjšanje vezave na protein samo majhen učinek na ledvično ekskrecijo),
- z inhibicijo tubulne sekrecije,
- s spreminjanjem pretoka urina in/ali pH urina.


C) Farmakodinamske interakcije
Pri teh interakcijah uvajanje zdravila A spremeni delovanje zdravila B brez spreminjanja njegove koncentracije v tkivni tekočini. Številne farmakodinamske interakcije potekajo ponavadi na receptorskem nivoju. Te interakcije so lahko na istem ali pa na različnih receptorjih :

· Receptorske interakcije. Do receptorske interakcije pride na nivoju receptorja za zdravilo. Npr. cimetidin H2-receptorski agonist s tem mehanizmom blokira delovanje histaminu podobnih agonistov kot je metazol.
· Fiziološke interakcije. Agensi lahko zmanjšajo učinek drugega zdravila z delovanjem preko različnih celičnih mehanizmov (fiziološki antagonizem). Npr. acetilholin in noradrenalin imata nasprotna učinka na srčno hitrost.

Pomemben znak resnosti interakcij je terapevtska meja zdravila.
Z antikoagulanti, oralnimi hipoglikemičnimi zdravili, digitalisom in antiaritmičnimi zdravili, varnostna meja ni velika, in razmeroma majhne spremembe v plazemski koncentraciji, povzročene z interakcijami, lahko povzročijo katastrofalne učinke.
Po drugi strani pa zdravila z veliko varnostno mejo ne povzročijo resnih problemov, za katere bi bile odgovorne interakcije.

Da so farmakološke interakcije klinično pomembne je važno, da je terapevtsko območje zdravila B ozko, t.j. da majhno zmanjšanje učinka vodi v izgubo učinkovitosti in/ali majhno povečanje učinka vodi v toksičnost.

Da so farmakokinetične interakcije klinično pomembne je važno tudi, da je krivulja doze in učinka zdravila B strma, tako da majhna sprememba v plazemski koncentraciji (dozi) vodi v znatno spremembo učinka. Vendar pri mnogo zdravilih teh lastnosti ne srečamo; npr. celo zelo velike spremembe plazemske koncentracije relativno netoksičnega zdravila ko je penicilin, ne morejo povzročiti kliničnih problemov, ker je navadno ugodna varnostna meja med plazemsko koncentracijo povzročeno z običajnimi dozami in tisto, ki nastane z izgubo učinkovitosti ali pa toksičnosti.






4. Klinično pomembne interakcije med zdravili

A) Farmacevtske interakcije

Gre za interakcije in vitro, katerih princip je izključno kemijski, ne pa farmakološki. Primer je formacija kompleksa med tiopentonom in suksametonijem, ki ju ne smemo mešati v isti posodi.
Heparin je kisel in zato reagira z bazičnimi zdravili. Pri uporabi heparina v intravenskih kanilah je treba le-te pred uporabo za bazična zdravila temeljito sprati.
Interakcije v fazi absorpcije so pomembne tudi pri zdravilih, ki jih damo intravensko. Če npr. v infuziji zmešamo karbenicilin z aminoglikozidi se le-ti inaktivirajo.

B) Farmakokinetske interakcije

· faza absorpcije: Ca in Mg antacidi vplivajo na absorpcijo tetraciklina, ki tvori helate s kovinami. Aluminij vsebujoči antacidi pa poleg vpliva na tetraciklin vplivajo tudi na absorpcijo fosfatov. Holestiramin lahko vpliva preko vezave žolčnih kislin na absorpcijo varfarina in glikozidov (digitalisa, digoksina, ovubain).
Antibiotiki s svojim delovanjem uničijo bakterijsko floro v črevesju in s tem zmanjšajo nastanek vitamina K ter tako povečajo antikoagulativno delovanje kumarina. Poleg tega antibiotiki vplivajo tudi na povečano absorpcijo drugih zdravil, ki jih razgrajuje bakterijska flora.
Adrenalin dodajajo lokalnim anestetikom za infiltracijsko anestezijo, ker adrenalin povzroči vazokonstrikcijo, ki upočasni absorpcijo anestetika in s tem podaljša njegovo lokalno delovanje.
· faza distribucije: Fenilbutazon izpodriva varfarin od plazemskih proteinov in tudi inhibira metabolizem zdravila. Vpliva tudi na trombocite in lahko povzroči krvavenje. Podobno interakcijo najdemo pri varfarinu in acetilsalicilni kislini.
Kloralhidrat posredno povečuje antikoagulantsko aktivnost varfarina, ker njegov metabolit triklorocetna kislina kompetitivno izpodriva antikoagulant iz plazemskih proteinov in s tem zvišuje njegovo efektivno koncentracijo.
Dikumarol povzroči sproščanje tolbutamida s plazemskih proteinov, kar lahko povzroči hudo hipoglikemijo.
· faza metabolizma:
Interakcije med zdravili v fazi metabolizma lahko zvišujejo ali znižujejo efekt zdravila
A) Efekt zdravila zvišujejo naslednje interakcije:
Inhibicija holinesteraze, ki jo povzroča antiholinesteraza, dvigne efekt sukcinilholina in drugih holinskih estrov.
Alopurinol inhibira ksantin oksidazo in dviguje nivo merkaptopurina.
B) Efekt zdravil znižujejo naslednje interakcije:
Fenobarbital pospešuje metabolizem hidrokortizona, estrogenov, androgenov, progesterona zaradi indukcije jetrnih mikrosomskih encimov. Čeprav mehanizem indukcije še ni popolnoma dognan, je jasno, da nekatera zdravila stimulirajo gensko transkripcijo encimov, ki so vpleteni v metabolizem istega ali drugih zdravil.
Pomembna je situacija, ko dajemo fenobarbital skupaj s kumarinskimi antikoagulanti. Ker fenobarbital pospeši metabolizem le-teh, moramo zvišati dozo kumarina. Če nato prekinemo z dajanjem fenobarbitala, moramo obvezno znižati tudi dozo kumarina, saj pride sicer do neželjenih krvavitev.

· ledvična ekskrecija: znižano ekskrecijo penicilina lahko dosežemo s probenecidom.
Če dvignemo pH urina z NaHCO3-, se dvigne klirens fenobarbitala.
Ekskrecija amfetaminov se zmanjša v relativno alkalnem urinu.
Naslednja pomembna intereakcija se dogaja med digoksinom in kinidinom. Kinidin zmanjšuje sekrecijo digoksina v distalnih tubulih ter s tem zvišuje njegovo koncentracijo v plazmi.

C) Farmakodinamske interakcije

· ß-antagonisti: ß-antagonisti (propranolol, oksprenolol) zmanjšujejo učinek ß-agonistov (salbutamol, izoprenalin) kot bronhodilatatorjev. Farmakološko gre za kompetitivno inhibicijo na receptorskem nivoju.
· diuretiki: tiazidni diuretiki in diuretiki Henlejeve zanke zmanjšujejo reabsorpcijo Na+ v debelem ascendentnem delu Henlejeve zanke (diuretiki Henlejeve zanke) in v distalnih tubulih (tiazidni diuretiki). S tem se poveča njegova koncentracija in zato tudi reabsorpcija v zbiralcih. Zaradi medsebojne povezave v prenosu Na+ in K+ v zbiralcih (Na+K+ ATP-aza) se zatorej poveča izločanje K+. Posledica je manjša plazemska koncentracija K+, kar olajša delovanje srčnih glikozidov in poveča njihovo toksičnost. Glikozidi namreč tekmujejo s K+ za kalijeva vezavna mesta na Na+K+ črpalki. Zaradi manjše koncentracije K+ v plazmi glikozidi zato lažje inhibirajo Na+K+ črpalko. Ta interakcija je pomembna pri zdravljenju srčnega popuščanja, kjer se glikozidi uporabljajo skupaj z diuretiki.
· inhibitorji monoamino oksidaze: inhibitorji monoamino oksidaze (fenelzin; uporablja se za zdravljenje depresije) povečujejo količino noradrenalina, spravljenega v živčnih končičih. S tem ojačajo aktivnost efedrina in tiramina, ki sproščata uskladiščeni noradrenalin. Posledice so tahikardija, hipertenzija, povečana moč kontrakcije srca in inhibicija peristaltike.
· varfarin: varfarin in nekateri drugi oralni antikoagulanti inhibirajo vitamin K reduktazo. Zmanjšajo količino reduciranega vitamina K (hidrokinona), ki je potreben kot kofaktor za karboksilacijo glutaminske kisline na koagulacijskih faktorjih II, VII, IX in X. Pri zmanjšani produkciji vitamina K v črevesju (zaradi antibiotikov) je antikoagulacijsko delovanje varfarina še ojačano. Prav tako se tudi pri drugih antikoagulantih z različnimi mehanizmi delovanja (npr. acetilsalicilna kislina) možnost krvavitve zaradi varfarina še poveča.
· sulfonamidi: sulfonamidi kompetitivno tekmujejo s pABA (paraaminobenzojska kislina) za encim dihidropteroatno sintetazo pri nastanku folne kisline pri bakterijah in drugih mikroorganizmih. Trimetoprim pa je inhibitor dihidrofolat reduktaze. Bakterije folne kisline ne morejo dobiti od zunaj in jo morajo sintetizirati. Nujno jo potrebujejo za sintezo prekurzorjev DNA in RNA. Sulfonamidi in trimetoprim torej delujejo sinergistično in ovirajo nastanek folne kisline. Klinično jih skupaj uporabljamo kot ko-trimoksazol pri zdravljenju okužbe s Pneumocystis carinii. Skupna uporaba omogoča dajanje samo desetine doz obeh zdravil.







pABA

dihidropteroat sulfonamidi
sintetaza

folat

dihidrofolat trimetoprim
reduktaza

tetrahidrofolat



sinteza timidilata, itd.


DNA


· nesteroidna protivnetna zdravila: nesteroidna protivnetna zdravila (ibuprofen, indometacin) inhibirajo ciklooksigenazo. Sinteza prostaglandinov je s tem zmanjšana, predvsem sinteza PGE2 in PGI2. V kombinaciji z zdravili za hipertenzijo vseh vrst (diuretiki, ß-antagonisti, inhibitorji angiotenzin pretvarjajočega encima) povzročajo različno, a včasih pomembno zmanjšanje antihipertoničnega delovanja slednjih.
· antagonisti H1-receptorjev: antagonisti H1-receptorjev imajo lahko tudi učinek na CŽS, ki ga imamo običajno za neželjen stranski efekt, nekatere pa uporabljamo kot anti-emetike ali kot sedative. Neželjen vpliv na CZŠ se lahko še poveča v povezavi z alkoholom ali barbiturati.


5. Zaključek

Čeprav postanejo interakcije med zdravili klinično pomembne šele pri zdravilih z ozko terapevtsko mejo, ki so relativno redka, nam nekatere življenjsko pomembne interakcije narekujejo izredno pazljivost pri dajanju oziroma predpisovanju zdravil. Zato je priporočljivo, da pred uporabo zdravil, ki bi lahko škodljivo reagirala, zdravnik to preveri v tabelah interakcij med zdravili.


6. Literatura

· Rang N P, Dale M M, Ritter J M, 1995 Pharmacology. Churchill Livingstone, Edinburg
· Clark W G, Brater D C, Johnson A R, 1988 Medical Pharmacology. The C V Mosby Company, Washington