http://www.medenosrce.net
info(at)medenosrce.net
Imunosupresivi
http://www.medenosrce.net/pogled.asp?id=578
Farmakologija » Seminar
Vir: Lista
Stiskano: 19.6.2013
IMUNSKI ODZIV
Imunski sistem varuje gostitelja pred invazivnimi patogeni in preprecuje bolezni. Pomembna komponenta je locevanje med tujimi in organizmu lastnimi molekulami. Zašcito pred infekcijami in boleznimi zagotavljata dva glavna sistema: primarni in adaptivni (pridobljeni) imunski sistem.
1. Primarni imunski sistem
Je prva obrambna crta proti antigenom. Vkljucuje fizicne (koža), biokemicne (komplement, lizosomi), celicne (makrofagi, nevtrofilci) komponente. Intaktna koža in sluznica predstavljata prvo bariero za infektivne agense. Kadar jo antigeni preidejo, povzrocijo unicenje bakterij fagocitni makrofagi in nevtrofilci z lizosomalnimi produkti in komponente komplementnega sistema (nastane membranski liticni kompleks - MAC). Kadar so ti mehanizmi uspešni, je antigen unicen, do bolezni ne pride, oz. je ta kratkotrajna.
2. Pridobljeni imunski sistem
Kadar primarni imunski sistem ne uspe zatreti infekcije, pride do mobilizacije adaptivnega imunskega sistema. Njegove karakteristike so: (1) specificni odziv na antigene, (2) razlikovanje med telesu lastnimi in tujimi antigeni, (3) imunski spomin - sekundarni imunski odziv.
Za to vrsto imunosti je znacilna tvorba protiteles, ki so efektorji humoralne imunosti (limfociti B) in aktivacija limfocitov, ki so efektorji celicno-posredovane imunosti (limfociti T, makrofagi, NK).
Pri specificnem imunskem sistemu sodelujejo APC (antigen predstavitvene celice: makrofagi, dendriticne celice, Langhansove celice, B limfociti), ki encimsko razgradijo antigene in njihove peptidne fragmente vezane na MHC I, oz. MHC II proteine, predstavijo limfocitom T (celice pomagalke - CD4, citotoksicne celice - CD8). Ti prepoznavajo antigene s T-celicnimi receptorji (TCR).
Selekcija limfocitov T, ki se odzivajo na antigene poteka v timusu. Kadar se razvije T-celica, ki prepozna telesu lastne molekule kot tuje, preide v proces apoptoze - negativna selekcija. T-celice, ki se odzivajo na tuje antigene v povezavi z MHC sistemom, pa se obdržijo in potujejo na periferijo (bezgavke, vranica, limfaticno tkivo v sluznici, kri) - pozitivna selekcija.
Študije T-celic pomagalk kažejo na prisotnost dveh podenot: TH1 in TH2 glede na citokine, ki jih izlocata po aktivaciji.
- TH1 izloca IFN, IL-2 in TNF in inducira celicno posredovano imunost tako, da aktivira makrofage, celice T ubijalke in NK celice, IFN inhibira proliferacijo TH2 celic.
- TH2 izloca IL-4, IL-5, IL-6, ki inducira B celicno proliferacijo in diferenciacijo (plazmatke, spominske celice), IL-10, ki inhibira produkcijo citokinov v celicah TH1 preko MHC ekspresije.
Ekstracelularne bakterije stimulirajo diferenciacijo v TH2 celice, intracelularni organizmi pa v TH1 celice.
Aktivirani citotoksicni T limfociti prepoznajo endogeno spremenjeno celicno produkcijo, ki je lahko posledica virusne infekcije ali tumorske spremembe. T celice povzrocijo celicno smrt s spremembo membranske prepustnosti (perforini) in apoptozo (Fas-Fas ligand).
Naravne celice ubijalke (NK; CD16+, 56+, 57+) igrajo pomembno vlogo v prepoznavi tumorskih celic in celic, ki so okužene z virusi. So veliki granularni limfociti z azurofilnimi zrni v citoplazmi, na površini pa imajo Fc receptorje.
Limfociti B preidejo selekcijo v kostnem mozgu. Specificnost B celic izvira iz prerazporejanja genov za imunoglobuline. Antigen se veže na membranske Ig (IgM, IgD), sledi endocitoza, razgradnja in predstavitev peptidov CD4+ T celicam pomagalkam, ki se aktiviraj in zacnejo izlocati IL-4 in IL-5. Ti interlevkini stimulirajo proliferacijo in diferenciacijo B celic v spominske celice in plazmatke. V primarnem imunskem odzivu se zacnejo izlocati najprej IgM, kasneje pa IgG, IgA in IgE. Protitelesa se vežejo na antigen in ga nevtralizirajo, opsonizirajo, in tako sprožijo fagocitozo ali pa aktivirajo komplementi sistem.
INTERFERONI
So citokini razdeljeni v tri razrede:
• IFNα (družina 15 proteinov)
• IFNβ
• IFNγ
IFNα in β sta tip1 interferonov, ki so kislinsko stabilni proteini in delujejo na isti receptor na tarcnih celicah. IFNγ spada v tip2 in je kislinsko labilen in deluje na razlicne receptorje.
• Tip1 inducirajo pretežno virusne infekcije z levkocitno produkcijo IFNα in nastankom IFNβ v fibroblastih in epitelijskih celicah.
• Tip2 (IFNγ) pa nastaja v antigensko aktiviranih T limfocitih.
Ucinek interferonov (predvsem IFNγ) je povecana sposobnost antigenske prezentacije APC celic in aktivacija makrofagov, NK celic in citotoksicnih T limfocitov, inhibicija celicne proliferacije (predvsem IFNα in β) ter povecano izražanje MHC molekul na celicni površini (vsi trije tipi IFN inducirajo MHC 1 molekule, MHC 2 pa le IFNγ.) V glialnih celicah IFNβ zmanjšujejo sposobnost antigenske prezentacije v živcnem sistemu. IFNγ pa lahko pospešuje alergijske reakcije in antiimunska stanja. Vsi interferoni so torej antivirusno aktivni, inducirajo vrocino in so klinicno uporabni kot imunoterapevtske snovi pri zdravljenju raka in virusnih infekcij. IFNγ se uporablja v terapiji pri hepatitisu, lejšmanijazi in leprozi, IFNβ pa pri multipli sklerozi z relapsi in remisijami.
NAPAKE V IMUNSKEM ODZIVU
Normalno delujoc imunski sistem je zelo pomemben za našo zašcito (nevtralizira toksine, inaktivira viruse, unicuje transformirane celice…), vendar pa lahko pri nenormalnem delovanju povzroci hude komplikacije. Ce imunski odziv povzroci poškodbo tkiv, govorimo o hipersenzitivnosti, pri reagiranju na lastne antigene o avtoimunosti, ce pa je njegova dejavnost zmanjšana, govorimo o imunodeficienci.
1. Hipersenzitivnost / preobcutljivost
Glede na to, koliko casa po stiku z antigenom pride do manifestacije jo delimo na takojšnjo in zapoznelo.
• TAKOJŠNJA: ponavadi je posredovana s protitelesi in nastopi nekaj minut ali ur po stiku z antigenom,
a) TIP 1 – tu pride do vezave antigena na IgE, ki se nahaja v membrani bazofilca v krvi ali nevtrofilca v tkivu. Vezava sproži sprošcanje histamina in levkotrienov, to pa se kaže kot astma, mrzlica.
b) TIP 2 – pride do formacije imunoglobulinskih kompleksov med antigenom in IgM ali IgG. Do tega pride naprimer pri napacni transfuziji krvi. Protitelesa se vežejo na tuje antigene na membranah eritrocitov. Nastali imunski kompleksi aktivirajo komplement, ki povzroci lizo eritrocitov. Primer take reakcije je tudi pri Rh-inkompatibilnosti. Ta tip preobcutljivosti pa lahko sprožimo tudi z zdravili (penicilin se pri alergicnih pacientih veže na eritrocite in stimulira sintezo Ig ter preko aktivacije komplementa povzroci lizo celic - to lahko vodi do sistemske anafilaksije).
c) TIP 3 – tu pride do povecanih kolicin kompleksa antigen-protitelo, ki se odlagajo na razlicnih mestih. Aktiviran komplement producira snovi, ki povecajo žilno prepustnost in zberejo nevtrofilce na mestu depozicije kompleksov. To se kaže kot srbecica, glomerulonefritis, artritis
• ZAPOZNELA: tu pride do manifestacije 2-3 dni po stiku z antigenom. Ta tip hipersenzitivnosti povzroci lokalno vnetno reakcijo in poškodbo tkiva zaradi vdora razlicnih vnetnih celic (prevladujejo makrofagi in nevtrofilci), ki sprošcajo razlicne snovi (encime …) - to je ucinkovito npr. pri unicevanju Micobacterium tuberculosis
2. Avtoimunost
Tu organizem ne loci med lastnim in tujim in izzove reakcijo proti samemu sebi. Avtoimunske bolezni so revmatoidni artritis, sistemski lupus eritematosus… Mehanizem pri artritisu: tvorijo se IgM, ki reagirajo z Fc delom IgG in to aktivira komplement, ki s svojimi produkti povzroci vnetje sklepa.
3. Imunodeficienca
Zaradi oslabelosti imunskega sistema pride do obolevanja za oportunisticnimi infekcijami, obolenje traja dlje in poteka v težji obliki. Bolezen je lahko prirojena ali pa je posledica zunanjih dejavnikov. Primer pripojene bolezni je X-vezana agamaglobulinemija - prekurzorji limfocitov B ne morejo dozoreti v Ig producirajoce plazmatke. AIDS predstavlja imunsko pomanjkljivost zaradi zunanjih dejavnikov (okužba s HIV). Oslabi T-pomagalke zato pacienti obolevajo za razlicnimi infekcijami.
IMUNOSUPRESIVI
So zdravila, ki zmanjšujejo imunski odgovor. Uporabljamo jih za:
preprecevanje zavrnitve presajenih organov
zdravljenje avtoimunskih bolezni (npr. SLE, revmatoidni artritis, miastenija gravis).
Ker oslabijo imunski odgovor, je neželena posledica zmanjšana odpornost proti okužbam in se lažje pojavijo rakasto spremenjene celice.
MEHANIZMI DELOVANJA
Mehanizmi delovanja osnovnih skupin imunosupresivov:
1. Zaviralci klonske proliferacije Th celic
Z vezavo na limfocite T prepreci normalno prepisovanje genov za IL-2. Inhibirajo lahko aktivator prepisovanja ali pa zavre prenos signala.
a) ciklosporin, takrolim, rapamicin
b) glukokortikoidi
2. Citotoksicne snovi / citostatiki
Blokirajo eno ali vec metabolicnih poti v procesu sinteze DNA, tvorijo kovalentne vezi z DNA in s tem inhibirajo replikacijo ter preprecujejo delitev aktiviranih limfocitov.
a) antimetaboliti
b) alkilirajoca sredstva
c) citotoksicni antibiotiki
3. Monoklonska in poliklonska protitelesa
Vežejo se na površinske molekule T celic ter povzrocijo njihovo lizo ali fagocitozo.
PRIMERI IMUNOSUPRESIVNIH ZDRAVIL
1.) ZAVIRALCI KLONSKE PROLIFERACIJE Th CELIC
a) CIKLOSPORIN, TAKROLIM, RAPAMICIN
CIKLOSPORIN se lahko uporablja sam ali v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. Je lipidotopen antibiotik, ki ga pridobivajo iz gliv.
Ucinek: Zavira prepisovanje genov za IL-2 in nekatere druge citokine, ki jih izdelujejo antigensko vzdražene T celice.
Stranski ucinki: nefro- in hepatotoksicnost, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertenzija, osteoporoza. Vecini teh ucinkov se lahko izognemo z rednim spremljanjem koncentracije zdravila v krvi. Škodljivi ucinki na kostni mozeg so zelo majhni.
Farmakokinetika: Dajemo ga oralno (do 50 absorpcija) ali intravensko. Razpolovna doba v plazmi je približno 24 ur. Presnavlja se v jetrih, vecina metabolitov se izloci z žolcem.
TAKROLIM je makrolidni antibiotik, ki je mocnejši kot ciklosporin, deluje že pri nižjih koncentracijah.
Stranski ucinki: nefro- in nevrotoksicnost, hipertenzija, hiperglikemija, prebavne motnje.
Farmakokinetika: Ravno tako ga dajemo oralno ali intravensko. Razpolovna doba v plazmi je 7 ur. Presnavlja se v jetrih s citokromi P450.
Mehanizem delovanja je pri omenjenih zdravilih podoben: V T celicah se vsak veže na citoplazemski protein (ciklosporin na ciklofilin, takrolim na FKBP), nastala kompleksa pa inhibirata fosfatazo kalcinevrina, ki je aktivator razlicnih transkripcijskih faktorjev, potrebnih za sintezo IL-2. Normalno vezava antigena na receptor na Th celici povzroci povecanje koncentracije citosolnega Ca2+, ki skupaj s kalmodulinom stimulira kalcinevrin, ta pa aktivira transkripcijse faktorje, ki povzrocijo prepisovanje gena za IL-2.
RAPAMICIN je makrolidni antibiotik
Ucinek: veže se na FKBP, kompleks pa ne veže kalcinevrina, ampak zavira signalno transdukcijo IL-2 in tako blokira celicni cikel aktiviranih T celic.
b) GLUKOKORTIKOIDI (so podrobneje opisani v nadaljevanju)
2.) CITOSTATIKI
a) ANTIMETABOLITI (blokirajo ali spremenijo eno ali vec metabolicnih poti vkljucenih v sintezo DNA)
o FOLATNI ANTAGONISTI;
Metotreksat inhibira dihidrofolat reduktazo, kar prepreci generacijo tetrahidrofolata; glavni rezultat je motena sinteza timidilata.
Metotreksat pride v celico s folatnim prenašalcem in je, kot folat, pretvorjen v poliglutamatno obliko. Normalne celice, prizadete zaradi velikih doz, so lahko rešene s folno kislino.
Stranski ucinki so mielosupresija, možna je nefrotoksicnost.
o PIRIMIDINSKI ANALOGI;
Fluoruracil se pretvori v lažni nukleotud in inhibira sintezo timidilata.
Citarabinova trifosfatna oblika inhibira DNA polimerazo.
o PURINSKI ANALOGI;
Merkaptopurin se pretvori v lažni nukleotid fludarabin, ki v trifosfatni obliki inhibira DNA polimerazo. Je dober mielosupresiv.
Pentostatin inhibira adenozin deaminazo – ta je kriticen dejavnik v metabolizmu purinov.
b) ALKILIRAJOCA SREDSTVA IN SORODNE SPOJINE (delujejo tako, da tvorijo kovalentne vezi z DNA in s tem ovirajo replikacijo)
imajo alkilne skupine, ki se lahko kovalentno vežejo s celicnimi substituentami; reaktivni intermediat je ogljikov ion. Vecina jih ima 2 alkilni skupini, ki so sposobne precne povezave z dvema nukleofilnima mestoma, kot je N7 gvanina v DNA. Precno povezovanje lahko povzroci defektno replikacijo zaradi parjenja alkilgvanina s timinom, kar vodi k substituciji AT z GC ali k izpadu gvanina in prelomu verige.
njihov ucinek je opazen med sintezo DNA, katere poškodba sproži apoptozo celice.
stranski ucinki so: mielosupresija, sterilnost in tveganje za nelimfocitno levkemijo.
glavna alkilirajoca sredstva so:
o NITROGEN MUSTARDS;
Ciklofosfamid, ki se aktivira v aldofosfamid, ta se nato pretvori v fosforamid mustard (citotoksicna molekula) in akrolein (povzroca poškodbe žolcnika). Ciklofosfamid vpliva predvsem na limfocite.
o NITROSUREATI;
Lomustin lahko deluje na nedelece se celice in lahko precka hematoencefalno bariero; povzroca odloženo kumulativno mielotoksicnost.
o CISPLATIN; povzroca znotrajverižno povezovanje v DNA, je nizko mielotoksicen.
Stranski ucinki so huda slabost, bruhanje in nefrotoksicnost.
Je revolicuonaren pri zdravljenju tumorjev zarodnih celic.
c) CITOTOKSICNI ANTIBIOTIKI
So substance mikrobnega izvora, ki preprecijo delitev sesalskih celic. Predstavniki lahko vplivajo na topoizomerazo, fragmentirajo DNA, se vkljucujejo v DNA in tako preprecijo njeno podvojitev, ali pa se pretvorijo v alkalirajoce metabolite.
d) RASTLINSKI DERIVATI
Vecina jih specialno vpliva na funkcijo mikrotubulov in s tem na formacijo delitvenega vretena. Vežejo se na tubulin, na topoizomerazo I in II, ali pa stabilizirajo mikrotubule.
Stranski ucinki:
Dovzetnost za okužbe, izpadanje las, prizadetost sluznic, tanka koža
3.) POLIKLONSKA IN MONOKLONSKA PROTITELESA PROTI CLOVEŠKIM LIMFOCITOM
Imajo mocno imunosuprsivno delovanje.
Pridobivanje mono- in poliklonskih protiteles:
Poliklonska protitelesa dobijo tako, da vbrizgajo konjem ali kuncem cloveške limfoidne celice. Znani so npr. antilimfocitni globulini (ALG) in antitimocitni globulini (ATG). Usmerjena so proti razlicnim površinskim molekulam na vseh limfocitih T (poleg za pacienta škodljivih tudi na uporabne). Monoklonska protitelesa pridobivajo s hibridomskimi tehnikami.
Ucinek:
Antilimfocitna protitelesa se vežejo na površino T celic in povzrocijo imunosupresijo na dva nacina:
1. Unicenje T celic: opsonizacija in fagocitoza, liza s pomocjo liticnega kompleksa, ki nastane pri vezavi komplementa po klasicni poti, ADCC.
2. Vezava Ig prekrije pomembne površinske molekule limfocitov in jih tako inaktivira.
Posledica unicenja ali inaktivacije T celic je motena celicna imunost, medtem ko ostane humoralni odgovor relativno nespremenjen. Ig so najbolj selektiven nacin vpliva na imunski odziv. Uporaba monoklonskih Ig, ki so usmerjeni proti tocno dolocenemu podtipu imunskih celic (glede na površinske molekule, npr. receptor za IL-2, CD3, CD4), selektivnost še poveca (uporabljamo jih lahko za zdravljenje avtoimunskih bolezni).
Stranski ucinki: so posledica vnosa tujih proteinov, ki povzrocijo imunski odziv. Na mestu injiciranja se lahko pojavi bolecina, eritem. Imunski odziv lahko povzroci anafilakticni šok in serumsko bolezen, imunski kompleksi pa se lahko nalagajo v ledvicnih telescih. Zato iz živali pridobljena protitelesa z molekularnimi biološkimi tehnikami kombinirajo s cloveškimi: Fc del je cloveški, Fab pa ostane živalski. Taka hibridna protitelesa so manj imunogena.
4.) GLUKOKORTIKOIDI
Glukokortikoidi so adrenalni steroidi, ki se sintetizirajo v zoni fasciculati v nadledvicni žlezi. Sprošcajo se pod vplivom ACTH, ki se secernira v anteriornem delu hipofize. Glavni glukokortikoid je kortizol. Ce je sinteza kortizola blokirana, se poveca sinteza kortikosterona. Sama sinteza ACTH-ja je regulirana zlasti z CRF-jem iz hipotalamusa, delno pa s koncentracijo glukokortikoidov v krvi. Sprošcanje CRF-ja inhibira nivo glukokortikoidov v krvi in je pod vplivom centralnega živcnega sistema. Koncentracija glukokortikoidov v krvi je najvecja v jutranjih urah, nato pa se postopoma niža ter doseže minimum okrog polnoci. Opioidni peptidi vršijo tonicno inhibicijsko kontrolo na sekrecijo CRF-ja. Na sprošcanje CRF-ja vplivajo razni psihološki dejavniki, ekstremna vrocina ali mraz, poškodbe in infekcije. Skratka, to je mehanizem, s katerim se aktivira hipofizni adrenalni sistem kot odgovor na ogrožujoce dejavnike okolja. Zacetna substanca za sintezo glukokortikoidov je holesterol. Prvi korak, pretvorba holesterola v pregnenolon, je omejujoc in je reguliran z ACTH-jem. Tudi nekatere druge reakcije v sintezi so lahko inhibirane s strani nekaterih zdravil (Metyrapon, Trilostan, Aminoglutetimid, Ketoconazol).
MEHANIZEM DELOVANJA:
Po vezavi steroida na receptor v citoplazmi pride do konformacijske spremembe receptorja (aktivacija receptorja). Nato se povežeta dva kompleksa steroid – receptor in tvorita dimer. Dimer potuje v jedro in se veže na steroid-response elements na DNA. Ucinek je lahko indukcija ali inhibicija transkripcije dolocenega gena.
Slika 1: Mehanizem delovanja
glukokortikoidov v celici
Slika 1: Mehanizem delovanja
glukokortikoidov v celici
V vecini primerov so glukokortikoidi udeleženi v interakcije med steroidi in intracelularnimi receptorji, ki so clani superdružine receptorjev za nadzor genske transkripcije. Ta superdružina vkljucuje tudi receptorje za mineralokortikoide, spolne steroidne hormone, tiroidne hormone, vitamin D3 in retinojsko kislino. Po vstopu glukokortikoida v celico se le-ta veže na specificni receptor (GRα in GRβ v citoplazmi. Po interakciji s steroidom se receptor aktivira (konformacijska sprememba) in izpostavi DNA–vezavno domeno. Kompleks steroid–receptor tvori dimere in se pomika proti jedru, kjer se potem veže na steroidne–odgovorne elemente na DNA (steroid–response elements). Ucinek je lahko prepreciti transkripcijo ali pa inducirati transkripcijo dolocenega gena.
• Represija deluje tako, da inhibira ucinke razlicnih transkripcijskih faktorjev kot so AP-1 in NF-κB. Ti transkripcijski faktorji ponavadi aktivirajo gene za ciklooksigenazo–2, razlicne citokine in adhezivne faktorje ter inducibilno izo–obliko encima NO sintaze. Bazalna in inducirana transkripcija genov za kolagenaze je modificirana ter indukcija gena za osteokalcin v osteoblastih je inhibirana.
• Indukcija pa vkljucuje formacijo specificnih m-RNA, ki vodijo sintezo specificnih proteinov. Poleg encimov, ki so vkljuceni v metabolne ucinke, glukokortikoidi inducirajo formacijo aneksina-1, ki je pomemben zlasti pri negativnem feedback ucinku glukokortikoidov na hipotalamus in anteriorno hipofizo ter deluje protivnetno (najverjetneje inhibira fosfolipazo–A2). Protivnetni ucinki glukokortikoidov postanejo vidni šele po nekaj urah – po formaciji aneksina, medtem ko so drugi ucinki glukokortikoidov relativno hitri (npr.inhibicija Ca2+ vstopa v hipokampalne nevrone – tu ni interakcije z geni).
METABOLNI UCINKI :
Glavni metabolni ucinek je viden pri metabolizmu ogljikovih hidratov in proteinov. Pomaga pri vzdrževanju stabilnosti organizma ponoci, saj pospešuje glukoneogenezo, lipolizo in ketogenezo.
Hormoni povzrocijo tako zmanjšanje v privzemu kot porabi glukoze ter dvig v glukoneogenezi, kar povzroci hiperglikemijo. Pojavi se tudi hkraten porast kopicenja zalog glikogena. Zmanjša se sinteza proteinov in zveca razgradnja proteinov v mišicah. Glukokortikoidi imajo fakultativni ucinek na lipoliticni odgovor zaradi kateholaminov in drugih hormonov, ki zvišujejo koncentracijo intracelularnega cAMP, saj aktivirajo lipazo preko cAMP–odvisne kinaze (njena sinteza potrebuje prisotnost glukokortikoidov). Vecje doze glukokortikoidov, ki jih dajemo dlje casa, povzrocijo prerazporeditev mašcob (Cushingov sindrom – lunin obraz, povecana kolicina mašcobe v podrocju abdomna, tanke roke in noge). Glukokortikoidi zmanjšujejo absorpcijo Ca2+ v gastrointestinalnem traktu in povecujejo izlocanje preko ledvic, zavirajo sintezo kolagena tipa 1 (komponenta kostnega matriksa), zmanjšujejo hitrost diferenciacije osteoprogenitornih celic v aktivne osteoblaste ter pospešujejo absorpcijo kosti. Prevelika kolicina glukokortikoidov tako vodi v osteoporozo, inhibicija sinteze kolagena pa povzroci tanjšanje kože in sten kapilar (intrakutane krvavitve).
Glukokortikoidi so potrebni za vzdrževanje normalnega krvnega tlaka (povecujejo tonus arteriol, zmanjšujejo permeabilnost žilnega endotelija), povišujejo hitrost glomerulne filtracije in so nujni za ekskrecijo vode. Vplivajo tudi na centralni živcni sistem – regulirajo ekscitabilnost, obnašanje in razpoloženje. Pri zarodku omogocajo razvoj centralnega živcnega sistema, mrežnice, kože, gastrointestinalnega trakta in pljuc.
Glukokortikoidi imajo v nefizioloških koncentracijah nekatera mineralokortikoidna delovanja – pride do zadrževanja natrija in izgube kalija. Do teh ucinkov pride najverjetneje zaradi vezave glukokortikoidov (ko so ti v nizkih koncentracijah) na mineralokortikoidne receptorje.
NEGATIVNA POVRATNA ZANKA NA OSI HIPOTALAMUS – ANTERIORNA HIPOFIZA – NADLEDVICNA ŽLEZA
Endogeni in eksogeni glukokortikoidi imajo negativen povratni vpliv na izlocanje CRF-ja in ACTH-ja. Jemanje eksogenih glukokortikoidov zavre sekrecijo CRF-ja in ACTH-ja in tako inhibira sekrecijo endogenih glukokortikoidov in povzroci atrofijo skorje nadledvicne žleze. Ce je terapija dolgotrajna, lahko traja mesece dolgo po prenehanju terapije, da se povrne normalno delovanje nadledvicne žleze.
Obstaja tudi povezava z imunskim sistemom – glukokortikoidi inhibirajo imunske odgovore, vnetni citokini pa stimulirajo sprošcanje glukokortikoidov. IL-1, IL-6 in TNF-α stimulirajo izlocanje CRH in ACTH; to stimulira nadledvicno žlezo, da sprošca glukokortikoide. Prav tako se v nekaterih imunskih celicah izražajo geni za CRH in ACTH in tako imata lahko ta dva peptida tudi avtokrine ali parakrine ucinke na imunski odgovor.
PROTIVNETNI IN IMUNOSUPRESIVNI UCINKI
Glukokortikoidi imajo mocne protivnetne in imunosupresivne ucinke. Inhibirajo zgodnje in poznejše manifestacije vnetij. Vplivajo na vse tipe vnetnih reakcij, ki so povzrocene z vdorom patogenov, s kemicnimi in fizicnimi stimulusi ali pri avtoimuni bolezni.
Protivnetni ucinki:
Takojšna lokalna reakcija organizma na poškodbo je dilatacija kapilar in spremembe v membranah endotelnih celic – poveca se permeabilnost kapilar in pospeši ujetje krožecih levkocitov na mestu poškodbe. Pri tem sodelujejo prostaglandini, tromboksani, levkotrieni, dušikov monoksid in platelet - acitivating faktor. Njihovo delovanje zavira kortizol in sinteticni glukokortikoidi. Hormoni zavirajo sintezo in sprostitev arahidonske kisline, ki je prekurzor mnogih imunskih mediatorjev. Glukokortikoidi inducirajo lipokortin (aneksin 1) – to je fosfoprotein, ki inhibira aktivnost encima fosfolipaze A2 ( ta sprošca arahidonsko kislino).
Glukokortikoidi tudi zmanjšajo ekspresijo gena za ciklooksigenazo-2 (encim, ki usmerja sintezo prostaglandinov v smeri vnetnih produktov) in NO sintazo. Glukokortikoidi stabilizirajo lizosome in tako zmanjšajo lokalno sprostitev proteoliticnih encimov in hialuronidaze.
Pride do povecanega sprošcanja nevtrofilcev iz kostnega mozga, vendar je njihova ucinkovitost zmanjšana. Zmanjša pa se število krožecih eozinofilcev zaradi stimulacije apoptoze.
Ob infekciji ali poškodbi tkiva ne pride do nastanka vrocine, saj je zmanjšana produkcija IL-1, ki deluje kot endogeni pirogen.
Zmanjšan je izhod nevtrofilcev iz krvnih žil in zmanjšana je aktivnost nevtrofilcev in makrofagov zaradi zmanjšane transkripcije genov za celicne adhezijske faktorje in ustrezne citokine.
Pride tudi do zmanjšanega ucinka T celic pomagalk in redukcije klonske proliferacije T celic, zlasti preko zmanjšane transkripcije genov za IL-2 in njegovih receptorjev. Zmanjšana je funkcija fibroblastov in tako je manjša produkcija kolagena ter glikozaminoglikanov; prispevek teh dogodkov za kronicno vnetje je zmanjšano, prav tako je zmanjšano tudi celjenje in zdravljenje ran.
Zmanjšana funkcija osteoblastov in povecana aktivnost osteoklastov vodi v vecjo tendenco za razvoj osteoporoze
Imunosupresivni ucinki:
Glukokortikoidi zavirajo odgovor imunskega sistema na tuje snovi. Hormoni zmanjšujejo število krožecih limfocitov T, še posebno celic pomagalk tipa 1 T4 limfocitov , saj stimulirajo apoptozo. Zmanjšana sta tudi njihov transport na mesto antigenske stimulacije in njihova funkcija.
Ko antigen vstopi v telo, ga pogoltne monocit oz. makrofag. Ta celica predstavi antigen T celicam. Hkrati se sprosti tudi IL-1, to je peptid limfokin, ki aktivira celice T. T celice pomagalke izlocajo razlicne interlevkine, ki producirajo kaskado T celic in citokinov z razlicnimi funkcijami. Glukokortikoidi inhibirajo zacetno predstavitev antigenov in produkcijo IL-1, IL-2, IL-6, gama interferona in druge produkte makrofagov in limfocitov.
Glukokortikoidi vplivajo bolj na celice imuskega sistema v mirovanju kot na tiste, ki so že aktivirane z antigeni. Proliferacija limfocitov je ustavljena v celicnih fazah G0 in G1. Inhibirana je tudi diferenciacija monocitov v makrofage.
Indirektno glukokortikoidi vplivajo tudi na proliferacijo in diferenciacijo limfocitov B in njihovo produkcijo protiteles.
Ucinki glukokortikoidov na celice imunskega sistema so še:
• zmanjšana produkcija prostanoidov zaradi zmanjšane ekspresije ciklooksigenaze-2
• zmanjšana produkcija citokinov : IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8,TNF-γ in celicnih adhezijskih faktorjev, granulocyte-macrophage colony-stimulating faktor → preko inhibicije transkripcije relevantnih genov
• redukcija koncentracije komponent komplementa v plazmi
• zmanjšana produkcija NO
• zmanjšano sprošcanje histamina iz bazofilcev
• zmanjšana produkcija IgG
Potivnetni in imunosupresivni ucinki imajo tudi fiziološki pomen. Preprecujejo premocan odgovor organizma na poškodbo ali infekcijo in skrbijo, da imunski sistem ostane selektiven in se ne usmeri proti lastnim antigenom.
Stranski ucinki:
Se navadno pojavijo pri vecjih dozah ali podaljšani terapiji, se pa ne pojavijo pri nadomestni terapiji. Možen neželen ucinek je zadušitev odgovorov na infekcijo ali poškodbo. Lahko se pojavijo nepravilnosti v celjenju ran in razjede na požiralniku, želodcu ali dvanajstniku.
V primeru nenadnega prenehanja jemanja zdravil po dolgotrajni terapiji to lahko vodi v nesposobnost samostojne sinteze glukokortikoidov – eksogeni glukokortikoidi zavrejo delovanje osi hipotalamus – hipofiza – nadledvicna žleza, ki je potrebna za nastanek odgovora organizma na bolezen ali poškodbo. Adrenalna funkcija se povrne obicajno po dveh mesecih, lahko pa tudi šele po 18 ali vec mesecih. Lahko pride do pojava Cushingovega sindroma, osteoporoze, izgubljanja mišicne mase, hiperglikemija se lahko nadalje razvije v sladkorno bolezen, pri otrocih lahko pride do prenehanja rasti, lahko se pojavi vrocina, neredne menstruacije, glavkom, povišan intrakranialni pritisk, hiperkoagulabilnost krvi, povecana je incidenca katarakte. Pogosto se pojavi evforija, vendar pa nekateri pacienti lahko postanejo depresivni ali razvijejo simptome psihoze. Pri inhalaciji glukokortikoidov se pogosto pojavi kandidiaza.
Farmakokinietika:
Glukokortikoide lahko prejemamo oralno - najveckrat v aktivni obliki; lahko pa so dani sistemsko: intra-muskularno ali intra-venozno. Bolniku jih lahko injiciramo tudi intra-artikularno, v obliki aerosola v respiratorni trakt, kot kapljice v oci in nos, kot mazila na kožo.
Endogeni glukokortikoidi se v plazmi prenašajo vezani na kortikosteroid-vezavni protein (CBG) in na albumin. V obeh primerih je vezani steroid biološko neaktiven. Steroidi, ki so majhne lipofilne molekule, prispejo do tarcne celice z difuzijo. Metabolizirajo se v jetrih.
KLINICNA UPORABA GLUKOKORTIKOIDOV V PROTIVNETNI IN IMUNOSUPRESIVNI TERAPIJI:
• astma
• vnetje kože, oci, ušes ali nosu (ekcemi, alergicni konjuktivitis, rinitis)
• mocne alergicne reakcije
• revmatoidni artritis, vnetje crevesja, nekatere oblike hemoliticne anemije, idiopatska trombocitopenicna purpura, lupus erythematosus, Hashimotov tiroiditis
• da se prepreci zavrnitev organa ali kostnega mozga po transplantaciji
5.) OSTALA ZDRAVILA Z IMUNOSUPRESIVNIM UCINKOM
KLOROKVIN
• je 4-aminokinolin, ki se vecina uporablja za zdravljenje malarije
• lahko izboljša revmatoidni artritis, ne more pa ustaviti progresivne poškodbe kosti
Delovanje:
farmakološki ucinki se pokažejo šele po vec kot mesecu po zacetku terapije
ucinek se pokaže le pri 50 pacientov
Mehanizem delovanja pri revmatoidni bolezni:
inhibira mitogeno-inducirano proliferacijo limfocitov
zmanjša kemotakso levkocitov
zmanjša sprošcanje lizosomalnih encimov
zmanjša sintezo kisikovih radikalov
zmanjša sintezo IL-1
Farmakokinetika:
oralna aplikacija
se popolnoma absorbira
dobro porazdeli po tkivih in se koncentrira v parazitiranih eritrocitih
se pocasi sprošca iz tkiv in se metabolizira v jetrih in izloca z urinom, in sicer 70 v nespremenjeni obliki in 30 kot metaboliti
ker je razpolovni cas 50 ur, se pocasi izloca iz telesa
Stranski ucinki:
v primeru kemoprofilakse je malo stranskih ucinkov
ZDRAVILA ZA PUTIKO
Putika je genetsko pogojena metabolna bolezen, pri kateri pride do povecane sinteze purinov. Produkt metabolizma purinov, natrijev urat, se v obliki kristalov odlaga v sinovialnem tkivu in tako pride do ponavljajocih napadov akutnega artritisa. Posledica je vnetni odgovor.
Zdravila, ki se uprabljajo za putiko, delujejo na štiri nacine:
inhibicija sinteze secne kisline (alopurinol)
povecano izlocanje secne kisline (probenecid, sulfinpirazon)
inhibicija migracije levkociov v sklep (kolhicin)
- inhibitor mitoze blokira v metafazi (inhibicija fagocitov) manj Ig, manjša reakcija IV. tipa hipersenzitivnosti.
s splošnimi antiinflamatornimi in analgeticnimi ucinki (NSAID).
6.) SPLOŠNI PRISTOPI K TERAPIJI RAKA
a) USMRTITEV ALI ODSTRANITEV MALIGNIH CELIC
citotoksicna zdravila
operacija
obsevanje
b) INAKTIVACIJA KOMPONENT ONKOGENIH SIGNALNIH POTI
inhibitorji ciklinov, cdkjev, tirozinskih kinaz, ras
nesmiselni oligonukleotidi
c) VRNITEV FUNKCIJE TUMOR SUPRESORSKIH GENOV
gensko terapevtski pristopi
c) AKTIVACIJA TKIVNO SPECIFICNIH INHIBITORJEV PROLIFERACIJE
estrogeni, antiestrogeni, androgeni, antiandrogeni, glukokortikoidi, analogi gonadotropin releasing hormonov,…
e) INHIBICIJA RASTI, INVAZIVNOSTI, METASTAZIRANJA TUMORJA
inhibitorji angiogeneze
inhibitorji matriksne metaloproteinaze
f) POSPEŠITEV GOSTITELJEVEGA IMUNSKEGA ODZIVA
terapije, ki temeljijo na citokinih
pristopi, ki temeljijo na genski terapiji
ZDRAVILA V RAZVOJU
IMUNOSUPRESIVI
a) inhibitorji sinteze purinov (npr. brekvinar natrij) in pirimidinov (npr. mizoribin, ki je bolj ucinkovit kot azatioprin, pa manj toksicen)
b) monoklonska protitelesa, ki bi bila usmerjena proti citokinom, njihovim receptorjem ali celicnim adhezijskim molekulam
c) zdravila, ki bi povzrocila specificno toleranco do donorjevih antigenov pri presaditvah organov
ANTIREVMATIKI
Leflunomid
ZAVIRALCI 5-LIPOOKSIGENAZE
Preprecujejo pretvarjanje arahidonske kisline v 5-HPETE in tako zavirajo sintezo vseh levkotrienov. Predvsem bi se uporabljali pri zdravljenju astme. Skupaj z zaviralci ciklooksigenaze bi lahko imeli protivnetne ucinke glukokortikoidov, ne pa njihovih toksicnih ucinkov.
ZAVIRALCI FOSFODIESTERAZE (FDE)
Bi se lahko uporabljali kot protivnetna zdravila. FDE pretvarja cAMP v 5`AMP. Povecana koncentracija cAMP v citosolu zmanjša aktivnost vecine vnetnih celic.
Medenosrce©1998-2013