http://sprojects.mmi.mcgill.ca/embryology/ug/
Ledvice
Urogenitalni sistem ima tri faze razvoja, dokler se ne razvijejo povsem funkcionalne ledvice. Mejniki teh faz so razčlenjeni spodaj:
Pronefros:
- razvoj se začne zgodaj v 4. tednu
- mezenhimske celice se zberejo v skupke v vratnem področju zarodka, ne delujejo kot ledvice, ampak kmalu (degenerirajo)
- pronefros je v stiku s pronefritičnim duktusom
- promesonefritični duktus se uporabi v naslednji fazi razvoja ledvic, ti duktusi se končujejo v kloaki kavdalno od mesenhimskih skupkov pronefrosa
Mezonefros:
• velike in podaljšane, funkcionalne vmesne ledvice, ki tvorijo urin, ki se izloča preko kloake v amnionsko tekočino
• mezonefros se začenja razvijati pozno v 4. tednu
• leži kavdalno od pronefrosa
• mezonefros sestavljajo glomeruli in mezonefritični tubuli, ki se odpirajo v mezonefritični duktus (Wolffov vod), nadaljevanje pronefritičnega duktusa
• mezonefritični duktus se odpira v kloako
• substanca mezonefrosa degenerira, vendar imajo tubuli in duktusi svojo funkcijo pri odraslih moških (tubuli iz eferentnih duktulov in duktusi oblikujejo številne reproduktivne strukture, o katerih bo govora kasneje)
Metanefros:
• trajni ledvici
• se začne razvijati zgodaj v 5. tednu
• se razvije iz ureteričnega mehurčka in metaneftičnega mezenhima
• funkcionalna v 9. tednu
• pridelan urin se izloča v amnionsko tekočino

Razvoj zrele ledvice
Ledvica se razvije iz ureteričnega mehurčka in metanefričnega mezenhima. Ureterični mehurček oblikuje izrastek mezonefričnega duktusa blizu kloake. Ureter, ledvični pelvis, calici majores in minores, zbiralca (ductusi in tubuli) se izoblikujejo iz ureteričnega mehurčka. Metanefritični mezenhim izoblikuje kavdalni del vmesne mase in obkroža konec ureteričnega mehurčka. Če ureterični mehurček nima stika z metanefritičnim mezenhimom, pride do agenezije ledvic. Ko ledvica raste, izoblikuje ureterični mehurček prstanaste podaljške. Prve 4 generacije podaljškov formirajo calices majores, naslednji 2 generaciji calices minores in preostanek podaljškov ravna in zavita zbiralca (tubule).
Agenezija ledvic je lahko unilateralna, ki je precej pogosta (približno 1:1000 živih rojstev), ali bilateralna. Če je unilateralna, bo druga ledvica običajno hipertrofirala in nadoknadila delo manjkajoče ledvice. Unilateralna agenezija je pogosto brez simptomov in se jo redko odkrije v dobi dojenčka. Bilateralna agenezija povzroči oligohidramnion, ker se tekočina ne more izločati v amnionsko votlino. Zato nastane značilni izgled obraza in smrt nastopi v prvih mesecih po rojstvu.
Zavita zbiralca tubulov vzpodbudijo rast v obkrožajočem mezenhimu, ki oblikuje tubule v metanefritični masi mezoderma. Ti tubuli oblikujejo dele nefrona: glomerul, Bowmanovo kapsulo, zaviti tubul, Henleyevo zanko.
1. lobulacija na ledvični površini
2. agregacija metanefričnega mezenhima
3. bazalna membrana na zunanji površini epitelijskih celic
4. polarizacija celic
5. dokončni funkcionalni nefron (centrifugalni razvoj nefrona)
Oblikovanje nefronov trajne ledvice se začne v 8. tednu. Metanefritični vezikli se podaljšajo v tubule, ki stopijo v stik z zavitimi zbiralci. Metanefritični tubuli se lobulirajo in so takšni do rojstva. Podobni so cevkam iz skupka celic z notranjim lumnom. Stik z zbiralcem je nujen za proizvodnjo proteaz, ki nato razgrajujejo ekstracelularni matriks med metanefričnim tubulom in zbiralcem. Ti tubuli potem postanejo prehodni in nastane zgodnji nefron. Motnja v povezavi med nefronom in zbiralci je ena teoretična podlaga nastanka policistične ledvice.
Vzpon ledvic
________________________________________
Med 5. in 6. tednom razvoja ležijo zrele ledvice v medenici s svojimi hilusi obrnjenimi navzpred. Ko raste medenica in trebušna votlina, se ledvice počasi pomikajo navzgor. Do 7. tedna je hilus obrnjen medialno in ledvici sta v abdomnu. Ko zarodek raste v kavdalni smeri, ostaneta ledvici na svojem mestu in naposled ležita retroperitonealno na nivoju L1 do 9. tedna razvoja. Vmes se ledvici dokončno obrneta in hilusi sedaj ležijo anteromedialno.
Če ni ustreznega vzpona, je posledica ektopična ledvica. Te so lahko v obliki pelvičnih, v medenici ležečih ledvic.
Na sliki boste opazili, da se tudi krvna oskrba ledvic spreminja. Ko se ledvici dvigujeta v abdomen, prejemata krvno oskrbo od vej, ki sta jima najbližje. To pomeni, da ko se ledvici pomikata navzgor, prihaja krvna oskrba iz višjih in višjih vej aorte. V normalnih okoliščinah bolj kavdalno ležeče ledvične arterije preprosto degenerirajo, kadar niso več potrebne. Če se to ne pojavi, je mogoče, da ima ledvica dodatne ledvične arterije.
Pelvična ledvica
________________________________________
Ledvici, ki se ne dvigneta na svoje normalno mesto, imenujemo ektopični ledvici. Najpogostejša oblika teh je pelvična ledvica, kjer, kot ime pove, ledvica ostane v medenični votlini (glej tudi podkvasta ledvica). Pelvični ledvici običajno ležita blizu skupaj v medenici zaradi omejenega prostora v medenici. To lahko vodi do zlitja dveh ledvic in stanja, imenovanega palačinkasta ledvica.
Podkvasta ledvica je oblika ektopične ledvice, pri kateri se pola dveh ledvic združita pred vzponom. To vodi do velike ledvice v obliki črke U, ki se ne more dvigniti na nivo L1, ker jo ovira spodnja mezenterična arterija, ki prihaja iz aorte. Zato leži ledvica v hipogastriju. To stanje je lahko popolnoma asimptomatsko saj se uretra in ostali zbiralni sistem razvije normalno.
Razvoj mehurja
________________________________________
Urogenitalni sinus nastane z oddelitvijo kloake (ta je iz endoderma) z urorektalnim septumom v razvoju reproduktivnega sistema.
Kavdalni konec primitivnega črevesa prekriva endoderm in ga imenujemo kloaka. Na koncu kloake je kloakalna membrana, ki loči endoderm od površinskega ektoderma.
Ko se razvoj nadaljuje, se zagozda mezenhima pomika kavdalno in oddeli kloako v dorzalni in ventralni del. Ta zagozda mezenhima se imenuje uro-rektalni septum in označuje razdelitev med urinarnim in črevesnim sistemom. Na ventralni strani se drži alantoisa primitivni uro-genitalni sinus. Primitivni ano-rektalni kanal leži dorzalno. Ko je oddelitev končana pri približno 7. tednih, se tudi kloakalna membrana razdeli v dorzalni in ventralni del. Ventralni del oblikuje uro-genitalno membrano in dorzalni del analno membrano. Deviacije uro-rektalnega septuma lahko vodijo v različne anomalije, vključno z perzistentno kloako, rekto-vezikalno fistulo in rekto-uretralno fistulo.
V namene lažjega razumevanja lahko uro-genitalni sinus razdelimo na tri komponente. Prva teh je kranialni del, ki se stika z alantoisom in oblikuje substanco mehurja. Pelvični del sinusa oblikuje prostatično uretro in epitelij kot tudi membranozno uretro in bulbo-uretralne žleze pri moškem in membranozno uretro in del vagine pri ženskah. Tretji, kavdalni del, ali končni uro-genitalni sinus oblikuje penilno uretro pri moških in vestibulum pri ženskah.
Večinoma se mehur izoblikuje iz kranialnega konca urogenitalnega sinusa. Vendar se trigonalni del izoblikuje iz kavdalnega konca mezonefričnega duktusa. Ko se mehur širi, se mezonefrični duktus začne vraščati v steno mehurja in vleče uretre s seboj. V času, ko so ledvice zaključile migracijo in je mehur nehal rasti, najdemo uretre na bazi mehurja lateralno in mezonefrični izvodilci obeh strani sta se združili skupaj in vstopata v prostatični del uretre. Pri ženskah duktusi nato degenerirajo. Pri moških duktusi izoblikujejo začetek ejakulatornih duktusov.
Vzporedno z mezonefričnimi duktusi so paramezonefrični duktusi (Mullerjevi vodi), pri ženski oblikujejo zgornji del tube uterine, iz spodnjega pa nastane uterus in del vagine.
Mehur je v začetku združen z alantoisom. Sčasoma alantois degenerira v vrvičasto strukturo, urakus. Urakus poteka od popka do vrha mehurja in oblikuje mediani umbilikalni ligament, ki ga vidimo pri odraslih. Medialna umbilikalna ligamenta, ki ju vidimo pri odraslih na obeh straneh medianega umbilikalnega ligamenta sta rudimenta umbilikalnih arterij.
Izoblikovanje uretre bomo obravnavali pri spolni diferenciaciji.

(Spolna diferenciacija s ponovitvijo enega dela, da se uloviš)
Ko se razvoj nadaljuje, se zagozda mezenhima pomika kavdalno in oddeli kloako v dorzalni in ventralni del. Ta zagozda mezenhima se imenuje uro-rektalni septum in označuje razdelitev med urinarnim in črevesnim sistemom. Na ventralni strani se drži alantoisa primitivni uro-genitalni sinus. Primitivni ano-rektalni kanal leži dorzalno. Ko je oddelitev končana pri približno 7. tednih, se tudi kloakalna membrana razdeli v dorzalni in ventralni del. Ventralni del oblikuje uro-genitalno membrano in dorzalni del analno membrano. Deviacije uro-rektalnega septuma lahko vodijo v različne anomalije, vključno z perzistentno kloako, rekto-vezikalno fistulo in rekto-uretralno fistulo.
Medtem se dogajajo spremembe tudi zunanje. Ko se urorektalni septum premika kavdalno, proliferirajo vmesne mase. Mezodermalne mase oblikujejo genitalni tuberkel na ventralni konici kloakalne membrane. Labioskrotalna zadebelitev in urogenitalne gube se kmalu razvijejo na vsaki strani kloakalne membrane.
Ko urogenitalni septum doseže kloakalno membrano, jo razdeli na dva dela, labioskrotalni zadebelitvi pa se združita v perinej, ki loči analno membrano od urogenitalne membrane. Embrio je še zmeraj v bipotencialni fazi svojega razvoja in se lahko razvije v deklico ali dečka.
Ko je kloaka razdeljena, se lahko začne razvoj zunanjih genitalij. To se začne pri približno 4. tednih. Zgodaj v 4. tednu mezenhim, ki obkroža kloakalno membrano, začne proliferirati. Nujno je, da doseže ta mezenhim kritično celično maso, ali pa se bodo izoblikovale le rudimentarne strukture. Proliferacija mezenhima se imenuje genitalni tuberkel. Združiti se mora na ventralni strani, da bo v prihodnjosti iz njega nastal glans penis ali klitoris. Če se genitalna tuberkla obeh strani združita na dorzalni strani, se lahko razvije epispadija. Na strani kloakalnih membran se razvijejo zunanje labioskrotalne in notranje urogenitalne gube.
Epispadija se pojavi na 1:30 000 moških dojenčkov. Pojavi se, ko se genitalni tuberkel razvije bolj dorzalno kot običajno. Posledica je, da se urogenitalni sinus odpira na dorzalni strani penisa. Urin se tako ne izloča iz konice, ampak na različnih mestih iz penisa.
Kmalu potem se genitalni tuberkel podaljša v falus. V dveh tednih se bo urorektalni septum združil s kloakalno membrano. Tako bo omogočena razdelitev v membrani, katere posledica bo ločen anus in urogenitalni sistem, dorzalno in ventralno. Ti dve membrani loči perinej. Kmalu zatem membrani počita in pojavi se analna ustje ali odprtina in urogenitalno ustje. Urogenitalno membrano obkrožajo gube, ki smo jih že opisali.
Razvoj testisov
________________________________________
Eden izmed kritičnih dogodkov v spolni diferenciaciji se zgodi v času 7. tedna. Zarodki, ki imajo Y kromosom, imajo specifični gen, imenovan SRY. Ta gen za faktor TDF (testise deteriminirajoči faktor) določa pot oblikovanja testisov. SRY se izraža v mezenhimu neposredno. SRY bo vselej sprožil kaskado dogodkov, ki bodo vodili do oblikovanja notranjih moških genitalij. To pomeni, da je mogoče, da ima posameznik zunanje ženske genitalije in notranje moške genitalije, če bi se SRY izražal na X kromosomu.
Prva stopnja v razvoju testisov je oblikovanje tunice albuginee, sloja vezivnega tkiva, ki loči spolna izvodilca (kasneje tubuli seminiferi) od površinskega epitelija. SRY povzroči, da se sredica razvijajoče gonade dobro razvija, ne pa tudi korteks. S tunico albugineo so cevke seminifere ločene druga od druge z mezenhimom. Ta mezenhim se bo razvil v Leydigove celice.
Leydigove celice so pomembne, ker sproščajo testosteron, ki potuje do receptorjev v mezonefričnem duktusu. To vzdržuje prisotnost teh mezonefričnih duktusov (v nasprotju z ženskim zarodkom, kjer duktus degenerira). Medtem degenerira ledvično telesce, s čimer je tubulom mezonefrosa omogočeno, da se pripnejo na rete testis. Posledica je izoblikovanje eferentnih duktulov. Te cevke so nadaljevanje mezonefričnega tuktusa, ki je poznan kot epididimis.
Cevke seminifere imajo prav tako pomembno vlogo v moški diferenciaciji. Cevke so solidne (brez lumna) do pubertete, sestavljajo pa jih številne Sertolijeve celice, visoko proliferativne celice, ki izločajo antimullerjev hormon. Antimullerjev hormon inhibira paramezonefrične duktuse, ki nato degenerirajo okoli 9. tedna razvoja. Ti tubuli seminiferi ostanejo solidni do pubertete, ko se razvije lumen in postanejo tubuli seminiferi.

Razvoj moških zunanjih genitalij
________________________________________
Razvoj moških zunanjih genitalij (pri 7. tednih) je odvisen od količine dihidrotestosterona, ki ga izločajo testisi. Ko se genitalni tuberkel podaljšuje in raste v penis, se približujeta urogenitalni gubi, ki ležita na vsaki strani urogenitalne membrane, v brazdo oz. uretralno brazdo. Urogenitalni gubi se združita skupaj na ventralni strani razvijajočega se penisa in vsebujeta spongiozno (gobasto) uretro pri 9. tednih. Če se urogenitalni gubi ne združita, pride do hipospadije.
Hipospadija je relativno pogosta anomalija moških zunanjih genitalij, ki se pojavlja pri približno 1 na 300 moških dojenčkov. Hipospadija je posledica napake združevanja in zapiranja urogenitalnih gub zaradi nezadostnega izločanja androgenov ali neustreznega števila hormonskih receptorjev. Posledica nepopolnega zapiranja urogenitalnih gub je nepopolno formiranje spongiozne uretre. Natančna oblika anomalije je odvisna od tega, ali se zaprtje ne pojavi. Različne lokacije, kjer se napaka pojavi,so vzrok različnih tipov hipospadije.
Glandularna hipospadija je eden izmed bolj pogostih tipov in se pojavlja, ko je zunanje uretralno ustje na ventralni površini glansa. Penilna hipospadija je tudi pogosta in se pojavlja, ko je zunanje ustje uretre na ventralni površini samega penisa. Drugi redkejši obliki hipospadije sta penoskrotalna hipospadija in perinealna hipospadija.
Konica penisa, ki se zdaj imenuje glans, začne oblikovati uvihanje ektoderma, ki raste proti spongiozni uretri. To uvihanje je znano kot uretralna ploščica in ko se kanalizira, je konec uretre (zunanje uretralno ustje) na vrhu penisa.
Kožica na koncu penisa se oblikuje v 12. tednu razvoja. Del ektoderma se pomakne navznoter okoli robov penisa in se nato oddeli, tako tanek sloj kože obdaja penis. V tem času se v penisu razvijejo tudi corpora cavernosa in spongiosa iz proliferajočega mezenhima v genitalnem tuberklu.
Razvoj jajčnikov
________________________________________
V odsotnosti SRY se razvije ženski embrio. Ovariji niso razpoznavni do 10. tedna. Pri ženskem embriu primarna spolna izvodila niso tako dobro razvita kot pri moškem. Vendar se delijo na sredico in imajo rete ovarii, prehodno strukturo. Sredica je veliko bolj razvita pri ženskem embriu in nastane sekundarno spolno izvodilo, ki se širi iz površinskega epitelija v mezenhim.
Paramezonefrični duktus se razvije pri ženski zaradi pomanjkanja anti-mullerijskega hormona. Ta paramezonefrični duktus oblikuje večino ženskega reproduktivnega trakta (ostalo pa urogenitalni sinus!). Jajcevodi se razvijejo iz zgornjih nezdruženih delov duktusa, medtem ko spodnji združeni del duktusov oblikuje uterovaginalni primordial, iz katerega nastane uterus in vagina.
Sinovaginalna bulbusa se izoblikujeta, ko uterovaginalni primordij stopi v stik z urogenitalnim sinusom. Če se ta bulbusa ne izoblikujeta, se pojavi agenezija vagine. Bulbusa se kasneje združita. Celice združenih bulbusov so podvržene apoptozi, da se izoblikuje lumen vagine.

Razvoj zunanjih ženskih genitalij
________________________________________
Razvoj zunanjih ženskih genitalij promovira prisotnist estrogena in drugih hormonov v materinem sistemu. Falus, ki smo ga opisali prej, tukaj raste v klitoris. Medtem se urogenitalni gubi razvijeta v labia minora. Razvoj je podoben kot pri moškem. Zrasteta skupaj ob straneh klitorisa, pri ženski pa se združita le na zadnjem delu v frenulum.
Labioskrotalni gubi se združita v svojem najbolj sprednjem in zadnjem delu v labialni komisuri. Deli labioskrotalnih gub, ki se ne združijo, so labia majora.
Pri ženski se anus in urogenitalna ustja (uretra in vagina) odpirajo v isto votlino, vaginalni vestibul. Vestibul je podoben moški penilni uretri in labia majora skrotumu.
Če so prisotni odvečni androgeni med razvojem zunanjih genitalij feutusa, se lahko pojavijo različni tipi maskulinizacije zunanjih genitalij. To je znano kot adrenokortikalna hiperplazija.