Anatomski temelji

Jetra so centralni metabolni organ. Prekrvljenost je zelo dobra saj dobivajo minutnega volumna srca (MVS). Jetra prekrvavljujeta dve povirji in sicer a. hepatica, po kateri prihaja prava arterijska kri (20 krvi pride po njej) in v. Portae, ki ni več prava arterijska kri (je porabljena) in zbira kri iz celotnega prebavnega trakta (prispeva 80 krvi). Kar pomeni, da jetra živijo v nekoliko hipoksičnih pogojih.
Jetrni lobulus - režnjič je osnovna enota jeter. Ogrodje tvori žilje, tako, da je na sredini v. centralis, ob strani so vezivna periportalna polja: v. portae, a. hepatica, žolčni vodi. Jetrni acinus je pa funkcionalna enota jeter. V njegovem središču je portalno polje (acinus je diamantne oblike). Ločimo tri cone oksigenacije jetrnega parenhima, ki pada od portalnega polja proti periferiji. Glede na to ločimo funkcijo hepatocitov.

A. hepatica in v. portae vstopata v jetrne kapilare ali sinusoide, ki potekajo k v. centralis. Posebnost sinusoidov je ta, da imajo preluknjano steno oziroma so fenestrirane. Zaradi tega pojava prosto prepuščajo beljakovine in posledično tu ni onkotskega tlaka. To je zelo pomembno pri mehanizmu nastanka ascitesa. Tekočina lahko prosto prehaja iz žil v intersticij (ogromne količine tekočine), zato imajo jetra dobro uravnan limfni sistem/drenaža. In sicer ločimo globoki in površinski limfni sistem. Limfa je po sestavi podobna plazmi, zaradi fenestracije sinsoidov.

Okoli sinusoidov so hepatociti v obliki ploščic. Med sinusoidi in gredicami hepatocitov je Dissejev prostor, ki je intersticijski prostor. Vsebina iz sinusoidov se zliva vanj. V tem Dissejevem prostoru hepatociti prosto komunicirajo z plazmo, ker so sinusoidi fenestrirani. med sinusoidi nastane še žolčna kapilara. to os prostori, ki so omejeni z tesnimi stiki in vodijo v žolčevod. Na membranah žolčnih kapilar so aktivni transportni sistemi za prenos bilirubina in žolčnih kislin iz hepatocitov v žolčne kapilare. Tu se tvori žolč, ki gre v žolčevod in nato v ductus choledocus in naprej v duodenum.


Jetrne funkcije

Glukostaza: uravnavanje koncentracije glukoze; jetra so centralni glukostat in tu se izvršujejo: glikogeneza, glikoliza, glukoneogeneza, glikogenoliza).
Metabolizem lipidov: potekajo: lipogeneza, lipoproteinogeneza ter metabolizem lipoproteinov in jetra so edini organ, kjer poteka sinteza holesterola.
Metabolizem beljakovin: v smislu razgradnje aminokislin, jetra so glavni organ deaminacije aminokislin in detoksifikacije NH3 v ciklu uree (sečnine).
Sinteza in razgradnja plazemskih beljakovin: albumin, globulini (razen g globulinov) in faktorji strjevanja krvi (II, V, IX, X)!
Detoksifikacija ksenobiotikov: to so telesu tuje snovi (npr. zdravila).
Nastanek žolča:
Detoksifikacija bilirubina:
Skladišče vitaminov (B12) in Fe2+ (feritin) ter glikogena:
Obrambna funkcija: je del RES
Krvotvorni organ: v otroštvu ali pri določenih patologijah.













Glavni vzroki jetrne disfunkcije

TIP OKVARE VZROK IN ZNAKI
1. Huda hepatocelularna okvara: - hepatotoksini, CCl4- huda zlatenica- povečan NH3- motne zavesti
2. Zmerna hepatocelularna okvara: - večina viroznih hepatitisov- prehodna zlatenica ali je ni- biokemične spremembe- motnje apetita, neugodno počutje in vročina
3. Holestaze (zmanjšano izločanje žolča): - zlatenica- malabsorbcija lipidov in avitaminoza lipidotopnih vitaminov
4. Vaskularna obstrukcija: - ascites- ciroza jeter v zgodnjem stadiju- hipertrofija portokavalnih anastomoz- portalna hipertenzija


Toksična okvara jeter, hepatotoksičnost in odpoved jeter

Jetra so glavni organ za detoksifikacijo ksenobiotikov in zato je tu zelo pomembna hepatotoksičnost ksenobiotikov. O intrinzični hepatotoksičnosti govorimo kadar je že sama snov taka, da vedno povzroči direkten hepatotoksičen učinek; kadar pa se spojina pretvori v hepatotoksični metabolit govorimo o indirektni hepatotoksičnosti. Direktnih hepatotoksičnih snovi v uporabi ni več (to so: CCl4, kloroform, tanična kislina,…)! Indirektne hepatotoksičnosti z nastajanjem toksičnih metabolitov je več (paracetamol, alkohol, isoniazid, halotan, anabolni steroidi,…).

Glede na način nastanka okvare ločimo akutni ali kronični potek. Akutna jetrna okvara je lahko citotoksična (klinično in biokemično podobna akutnemu virusnemu hepatitisu), holostatična (podobna zapori žolčevodov) ali pa je mešane oblike.


Akutni hepatitis Akutna steatoza ‘Alkoholni hepatitis’
- izoniazid - valproat - sintetski estrogeni (visoke doze)
- difenilhidrantoin - etionin - glukokortikoidi
- ketokonazol - tetraciklini - perheksilin maleat
- metildopa - asparginaza - amiodaron
- papaverin - salicilati - cyanamid
- disulfiram
- paracetamol


Največji problem predstavljajo lipofilne snovi (v lipidih topne snovi), ki jih organizem ne more izločiti z urinom. Temeljni mehanizem je zato biotransformacija ksenobiotikov, ki naredi lipofilne snovi, bolj topne v vodi oziroma le te postanejo hidrofilne in se izločajo z urinom. Za ksenobiotike je značilno, da se dobro absorbirajo v gastrointestinalnem traktu in slabo izločajo z urinom. Reakcije biotransformacije potekajo v jetrih v dveh fazah:

1. Faza oksidoredukcije, ki jo katalizira sistem mešanih monooksidaz, katere vsebujejo prostetično skupino P-450. Ta sistem te zgoraj navedene substance (zdravila, hormoni,…) inaktivira toda pri tem lahko nastajajo zelo toksični stranski produkti in prosti radikali.

2. Faza konjugacije, ki poteka najpogoteje z glukuronsko kislino, lahko pa tudi acetiliranje z ocetno ali žvepleno kislino.


Biotransformacija ima dva obraza, ker je detoksifikacija je nujna za preživetje, ob tem pa nastajajo vzporedno zelo toksične snovi, ki se koncentrirajo v jetrih in povzročajo hepatotoksičnost (HT). Zdravila so ksenobiotiki in vsaka koncentracija zdravila se prične zaradi teh učinkov takoj zmanjševati v zdravih jetrih. Pri bolnikih, ki pa imajo okvarjena jetra je problematično doziranje zdravil, saj se koncentracija le teh lahko zelo hitro dvigne, ker pade izločanje zdravil. Nekatera zdravila pri predoziranju nastanejo hepatotoksična HT. Najbolj znano tako zdravilo je otroški antipiretik paracetamol ali acetaminofen.


Paracetamol ali acetaminofen

Paracetamol normalno reagira z glukuronsko kislino ali z žvepleno kislino v netoksičen konjugat on normalnem doziranju. Kadar pa pride do predoziranja tega zdravila je stimuliran citokrom P-450 in pri tem nastajajo toksični radikali. Obramba pred njimi je glutation, ki jih pretvori v netoksično obliko. Glutation je oligopeptid. Ta pot je v nekaj procentih prisotna ob normalnem doziranju, velik procent pa ob preseženi kapaciteti glutationa, kar vodi v hepatotoksične reakcije in nekrozo jeter. Kapaciteta glutationa je lahko presežena, če predoziramo paracetamol in/ali ima bolnik okvarjena jetra. Ob predoziranju gre le nekaj procentov na račun konjugacije z glukuronsko kislino, saj se ta zelo hitro zasiči.
Glavni problem pri hepatotoksičnosti je lipidna peroksidacija hepatocitov, ki jih povzročijo prosti radikali.


Med hepatotoksične snovi spadajo še:

1. CCl4
Nastane pri biotransformaciji: CCl4 ® CCl3- , ki je radikal z nesparjenim prostim elektronskim parom in je močno hepatotoksičen, ter povzroča akutno nekrozo jeter. Čeprav prevladuje mnenje, da gre tukaj za direktno hepatotoksično okvaro, ki jo povzročajo spojine, ki n iso več v uporabi se pa danes uporabljajo za modele živalski simulacij jetrne okvare.

2. Strup Amantie phalloides
Je strup mušnice, ki na različnih nivojih inhibira proteinsko sintezo in povzroči propad jeter. Atrophia flava hepatis ( propadli hepatociti, rumena jetra in ikteričen bolnik), bolnik lahko pade v jetrno komo (lahko pade v jetrno kamro).




Hepatična koma

Jetrna koma je stanje, ki ga ponavadi spremlja:

1. Hemoragična diateza je nagnjenost k krvavitvam, ker paride do zmanjšane produkcije
koagulacijskih faktorjev (protrombin, V, IX, X, …zato je protrombinski čas podaljšan).
2. Hipoglikemija grozi pacientu, saj je porušeno ravnotezje v homeostazi glukoze.
3. Zaspanost se pojavi zaradi učinkov na živčevje oziroma na možgane.
4. Nevrološki znaki
6. Motnje zavesti

Koma je globoka nezavest, kjer pacient ne reagira na nobeno obliko zunanjih dražljajev in je značilna za hepatično encefalopatijo.

Nastanka hepatične kome ne poznamo točno. Pomembno vlogo imajo jetra pri detoksifikaciji NH3, toda v tem primeru, ko so jetra okvarjena ni detoksifikacije NH3 (vir so aminokisline in povečan razpad beljakovin in uree v črevesju). Izpad detoksifikacijske funkcije jeter, kadar so le ta okvarjena ima kot posledico povišano koncentracijo NH3 v krvi. NH3 pride v možgane in povzroči pretvorbo glutamata v glutamin. Glutamat je ekscitatorni prenašalec vzburjenja nevronov. V črevesju nastajajo še drugi napačni oziroma lažni prenašalci (oktopamin, tiramin, b-feniletanolamin) ali pa se poveča prenos NH3 v možgane. Normalno se to ne dogaja, ker se NH3 spremeni v jetrih v sečnino. Bolniki z jetrno cirozo pogosto umirajo v stadiju jetrne oziroma hepatične kome.

Povečana koncentracija NH3 , razen tega, da povzroči motnje v delovanju Krebsovega cikla ima tudi druge učinke. Tako naprimer spremeni presnovo ekscitatornih nevrotransmitorjev (glutamata, aspartata) in inhibitornega nevrotransmiterja serotonina.



Zlatenica - Icterus

Bilirubin je snov, ki nastane ob razgradnji hemoglobina, ki je glavna transportna beljakovina eritrocitov. Nastaja tam, kjer propade veliko eritrocitov: RES, vranica, kostni mozeg in jetra (neeritrocitni izvor). Ob propadu eritrocitov celice RES v vranici odcepijo hem iz Hb (80 v vranici, 20 jetra) in ga oksidirajo (hem je iz 4 pirolovih obročev in Fe). Pirolov obroč se odpre, tu deluje encim hem oksigenaza in odcepi se še Fe. Po oksidaciji hema nastane zeleni biliverdin, ki se s pomočjo encima biliverdin reduktaze reducira v rdeči bilirubin. Le ta je močno hidrofoben in je v krvi vezan samo na albumin. Nanj se veže z veliko afiniteto na dve vezavni mesti, kamor se lahko vežejo tudi določena zdravila, ki jih bilirubin izpodriva (postane topen v plazmi ® KERNICTERUS v možganih). Ta rdeči bilirubin imenujemo tudi nekonjugirani bilirubin in predstavlja 95 vsega bilirubina v plazmi. Nekonjugiran bilirubin prevzamejo jetra in ta se veže na hepatocite, po tem, ko se sprosti iz albumina. V hepatocitih se veže na prenašalni protein v AER (glukuronil transferaza) in nastane bilirubin diglukoronid , ki je vodotopen in ima dve vezavni mesti za glukuronsko kislino. Ta bilirubin imenujemo tudi konjugirani bilirubin , ki se z aktivnim transportom izločav žolčno kapilaro, od tu v žolčevod, duodenum, črevo, kjer se delno oksidira (ne more se absorbirati). To je barvilo, ki daje barvo blatu - sterkobilin (), delno pa ga črevesne bakterije oksidirajo in ta se lahko absorbira, delno gre v urin (20), delno v feces (80) in delno se vrača v kri, kjer se ponovno pretvori v bilirubin.

Bilirubin moramo stalno izločati, ker eritrociti skozi propadajo. nesorazmerje med nastajanjem in propadanjem eritrocitov vodi v zlatenico ali icterus.



Icterus je rumeno obarvanje kože in sluznic, zaradi povečane koncentracije bilirubina v plazmi. Icterus opazimo, kadar je koncentracija bilirubina v plazmi nad 2mg/100 ml plazme (2,5 mg/100 ml plazme). Rumeno barvo daje bilirubin, ki je sam rdečkast, pri takih koncentracijah pa daje rumeno barvo.
Subicterus je tudi posledica povečane koncentracije bilirubina, vendar pa so tu obarvane samo beločnice, saj se bilirubin veže na beločnico.



Konjugiran bilirubin se lahko izloča z urinom, nekonjugiran bilirubin pa se ne more izločati z urinom, saj v zdravih ledvicah ni filtracije beljakovin.
V primeru, da je povišan konjugiran bilirubin je urin temen.





RAZDELITEV IKTERUSOV


1. ETIOLOŠKA RAZDELITEV

a) Prehepatični ali hemolitični ikterus: povečana je hemoliza oziroma je povečan razpad eritrocitov zaradi različnih vzrokov: toksini, napačna transfuzija, … Patološka sprememba se zgodi pred jetri in zlatenica nastopi zaradi povečanega nekonjugiranega bilirubina. Zmanjšana konjugacija je fiziološko najpogostejša oblika, patološko najredkejša.

b) Icterus neonatorum ali ikterus novorojenčkov: nastopi zaradi nezrelosti jetrnih celic in zmanjšane aktivnosti glukuronil transferaze. Je skoraj fiziološki pojav ob rojstvu in tik ob rojstvu. Problem nastane, če otroka z ikterusomspremlja še hemoliza, zaradi nekompatibilnosti Rh faktorja med materjo in otrokom. Potem nastopi icterus gravis, pri čemer je bilirubina toliko, da prestopa hematoencefalno bariero in okvari možgane (bazalne ganglije), kar imenujemo kernicterus. Otroku pomagamo tako, da ga damo pod Uv luč, ki spremeni stereoizomer bilirubina tako, da se lahko izloči z urinom.

c) Gilbertova bolezen ali iuvenilni ikterus: juvenilni ikterus je takoimenovana rahla zlatenica, ki jo ima 5 do 10 prebivalcev. Zmanjšana je aktivnost glukuronil transferaze. Jetra so zdrava in je to le funkcionalna motnja, ki se izrazi ob bolezni.

d) Akutna odpoved jeter: nastopi pri blagih okvarah (alkohol, virusni hepatitis) je okvara parenhima manjša in ni prizadeta glukuronizacija, pač pa je zmanjšan aktivni transport iz hepatocitov v žolčne kapilare.

e) Zmerna okvara hepatocitov ali hepatocelularni ali parenhimski ali celularni ikterus: se kaže večinoma z konjugirano hiperbilirubinemijo. Glukuronizacija je še normalna, zmanjšan pa je aktivni transport.

f) Obstruktivni ikterus: je lahko Intrahepatični - zapora kapilar zaradi zdravil, npr. Eritromicin ali pa Ekstrahepatični - obstrukcija je na nivoju ductusa choledocusa, najpogosteje z kamni ali tumorjem, ki od zunaj pritiska na žolčevod; lahko tudi postvnetno zaradi zožitve žolčnika


2. PATOGENETSKA RAZDELITEV

a) Povečana produkcija bilirubina
b) Zmanjšan privzem bilirubina iz plazme v jetra (redko)
c) Zmanjšana konjugacija bilirubina
d) Zmanjšano izločanje bilirubina:
- zmanjšan transport iz hepatocitov v kapilare
- zamašitev žolčne kapilare zaradi nabrekanja hepatocitov
- zapora ductus choledocus s kamni



3. LABORATORIJSKA RAZDELITEV

Laboratorijska razdelitev ikterusov se naslanja na dejstvo, ki govori kateri od obeh bilirubinov prevladuje.

a) Konjugirana bilirubinemija

V urinu, ki je temen najdemo konjugiran bilirubin. Situacija pa ni jasna pri virusnem hepatitisu in pri žolčnih kamnih. V primeru, da je zmanjšano izločanje bilirubina se to lahko zgodi zaradi: zapore intrahepatičnih žolčnih vodov, ekstrahepatične zapore ali hepatitisa.

b) Nekonjugirana bilirubinemija

Urin je v tem primeru svetel, ker se bilirubin ne izloča z urinom. Lahko gre za: zmanjšano produkcijo, zmanjšan privzem ali zmanjšano konjugacijo.




Ciroza jeter

Ciroza jeter se kaže kot vaskularna okvara. V veliki večini je posledica alkoholizma (dolgotrajno uživanje alkohola). Ne vemo zakaj samo 15 alkoholikov dobi jetrno cirozo, pri tem naj povdarimo, da so ženske bolj izpostavljene.

Učinki alkohola: - maščobna metamorfoza jeter
- alkoholni hepatitis
- ciroza

Maščobna metamorfoza jeter je še reverzibilna stopnja, je blaga in ne vodi v cirozo. Zamastitev jeter poteka tako, da se v hepatocitih nabirajo kapljice TAG, pri tem gre za porušeno ravnotežje med nastajanjem in izločanjem TAG v prid nastajanja. Hepatociti se morfološko spremenijo, se napihnejo in postanejo podobni adipocitom.

Alkohol poveča razmerje NADH/NAD+, pride do malabsorbcije in malnutricije. Alkohol blokira naslednje stopnje v procesu nastajanja TAG:
- pospeši mobilizacijo PMK na periferiji
- zavira b - oksidacijo maščobnih kislin
- zavira nastajanje fosfolipidov
- zavira nastajanje VLDL
- pospeši mobilizacijo surovin za nastanek TAG

Pri alkoholikih je pospešena pot perf. PMK ® PMK jetra ® TAG in nato zastoj pri TAG, ki pa se ne izloča.
Zamastitev jeter najdemo pri: ALKOHOLIZMU, KWASHIORKOR SINDROMU, DIABETES MELLITUS, ESENCIALNA DEBELOST, …

Zamastitev jeter je reverzibilno stanje. V primeru, da alkoholik preneha uživati alkohol, se jetra lahko popolnoma pozdravijo in obnovijo, če seveda ni prišlo do nastanka fibroze ali ciroze, kar pa je ireverzibilno.



ALKOHOLIZEM (uživanje alkohola več kot 10 let)

Ż

ZAMASTITEV JETER (se nadaljuje v alk. hepatitis ali kar v cirozo)

Ż

ALKOHOLNI HEPATITIS (je podoben virusnemu, žariščne fokalne nekroze, infiltracija z nevtrofilci in limfociti , značilna so Mallorijeva telesca, …)

Ż

CIROZA





Za cirozo veljajo tri značilnosti:
· propad in nekroza hepatocitov
· fibroza (poruši nodularno strukturo, namnoži se vezivo)
· regeneracija (nastanek psevdolobulov, …)

Kritični dogodek v tem procesu je nastanek fibroze, toda popoln nastanek ciroze še ni poznan. Sigurno pa drži, da sta: ALKOHOL (acetaldehid) in PROSTI RADIKALI, LIPIDNA PEROKSIDACIJA, toksični za hepatocite.


Vsi alkoholiki pa ne dobijo cirozo, obstajajo pa triade znakov za cirozo in gre za sovpadanje treh dejavnikov:
- Alkohol
- Dedna dispozicija
- Dejavniki okolja, ki delujejo sinergistično z alkoholom, npr. podhranjenost, ki spremlja alkoholika ali pa pomanjkanje določenih dejavnikov v hrani.

V hrani so lipotropni dejavniki kot so: HOLIN, METIONIN, BETOIN, … Metionin, betoin, prispevata k endogeni sintezi HOLINA. Pomembni so za metabolizem lipidov, zato beljakovinska hrana deluje zaščitno na jetra.

Vzrok za fibrogenezo in celice, ki pri tem sodelujejo ni povsem znan. Vzrok so lahko stimulirane snovi, ki nastajajo pri vnetju (limfokini), direktno toksični za hepatocite. Fibroblastne celice nastajajo iz lipocitov, ki normalno ležijo ob sinusoidih in normalno v mirovanju akumulirajo vitamin A. te celice z drugim imenom imenujemo tudi ITO celice po avtorju, ki so pri alkoholiku spremenjeni lipociti v miofibroblaste. Le ti se krčijo in tvorijo vezivne elemente, od tod tudi izvira glavna posledica ciroze: motnja krvnega obtoka, ne pa odpoved jetrnega parenhima. Miofibroblasti tvorijo vezivo, ki stiska hepatocite, saj se aktivno kontrahirajo, zato naraste upor proti toku krvi. Pasivno pa je z vezivom, ki se nabira predvsem okrog centralnih ven in periportalno, oviran odtok venske krvi.
Posledica povečanega upora v venah pred jetri, v. portae vodi v portalno hipertenzijo, kar pa ima za posledico portokavalne anastomoze in ascites. Zaradi povečanega upora se odprejo portokavalne anastomoze (shunti), ki so povezave med veno portae in veno cavo. Nastanejo tudi takoimenovane varice, ki so: vene v področju popka - caput medusae, rectum - hemeroidi, požiralniik pod sluznico - varice požiralnika in retropertitonealno.

Varice v požiralniku so najpogostejši vzrok za smrt pri alkoholni cirozi, saj je to neustavjiva krvavitev. Druga posledica je ta, da je zmanjšana detoksifikacija NH3 zaradi shunta z sistemskim obtokom, zato je tudi povečana možnost nastanka hepatične encefalopatije.



Ascites

Obstajata dva predilekcijska faktorja za nastanek ascitesa:
- povečana prepustnost kapilar
- portalna hipertenzija

Prisotnost proste tekočine v peritonealni votlini imenuujemo ascites. Te tekočine je lahko od 10 do 15 litrov. Povečan upor v sinusoidih je zaradi razrasta veziva in je to postsinusoidalni blok, katerega sta posledici ascites in portoksvalne anstomoze. Povečan tlak pred mestom zapore nastane, ker v sinusoidih ni onkotskega tlaka, prehaja večja količina plazme med parenhimom in celicami. Poveča se količina limfe v tem predelu. Tekočina se izceja v trebušno votlino, zmanjšana je tudi absorbcija v kapilare peritoneja in presežena je kapaciteta ductusa thoracicusa.

Zaradi zmanjšanega volumna plazme se zmanjša SCP in s tem venski priliv ter MVS. Zmanjša se zaradi tega tudi pretok skozi ledvica, kar aktivira sitem renin - angiotenzin - aldosteron, posledično je povečano izločanje aldosterona, reabsorbira se vek Na v ledvicah in imamo pozitivno bilanco Na. Pride do retence vode in elektrolitov in se posledično vsa voda nabira v trebuhu.

Vzroki za sekundarni hiperaldosteronizem:
- jetrna ciroza
- nefrotski sindrom
- kronično popuščanje srca
- enteropatije