Patologija endokrinega sistema (iz Robbinsa)

Datoteke:
DatotekaVelikost
Snemi datoteko (endokrinisistem.doc)endokrinisistem.doc168 kB
ENDOKRINI SISTEM

Endokrine bolezni lahko široko razdelimo na:
- bolezni zmanjšane ali povečane produkcije hormonov
- bolezni povezane z razvojem masnih lezij

1. Hipofiza
Sprednja hipofiza (adenohipofiza): eozinofilne, bazofilne in kromofobne celice – razdelitev je povezana s prisotnostjo različnih tropnih hormonov v njihovih citoplazmah. Ti so pod vplivom faktorjev, sproščenih iz hipotalamusa.
Bolezni hipofize:
- Hiperpituitarizem: povečana sekrecija tropnih hormonov. Glavni vzrok je funkcionalni adenom v sprednji hipofizi. Ostali vzroki so hiperplazija in karcinom, sekrecija hormonov iz nehipofiznih tumorjev in določene motnje hipotalamusa.
- Hipopituitarizem: pomanjkanje tropnih hormonov. Zaradi različnih destruktivnih procesov: ishemična poškodba, operacija ali obsevanje, vnetje, pa tudi uničenje tkiva z nefunkcionalnimi hipofiznimi adenomi.
- Lokalni masni učinki: ekspanzija sella turcica, erozija kosti in raztrganje diafragme sellae. Pogosto stisne optično kjazmo (motnje v vidnem polju – bitemporalna hemianopsija), povzroči povečan itrakranialni pritisk (glavobol, slabost in bruhanje). Tisti, ki se razširijo v bazo možgan (invazivni hipofizni adenomi), povzročijo napade ali obstruktivni hidrocefalus. Vpletenost možganskih živcev lahko povzroči njihovo paralizo.
HIPERPITUITARIZEM in HIPOFIZNI ADENOMI
Prevelika produkcija hormonov v sprednjem režnju hipofize je običajno posledica adenoma. Večina adenomov je sestavljena le iz enega tipa celic in izdeluje en prevladujoč hormon. Nekateri pa so iz enega tipa celic in izločajo več hormonov ali pa so sestavljeni iz večih tipov celic. Klasificirani so na podlagi hormonov, ki jih izločajo neoplastične celice (najpogosteje prolaktinski adenom – 20-30).
Hipofizni adenomi predstavljajo 10 intrakranialnih neoplazem. Večinoma se pojavljajo pri odraslih, najpogosteje med 4. in 6. dekado. Večina je izoliranih lezij. V 3 pa so povezani s sindromom multiple endokrine neoplazije tipa 1 (MEN 1). Če so večji od 1cm, se imenujejo makroadenomi, če pa so pod 1cm, pa mikroadenomi. Nefunkcionalni adenomi se odkrijejo kasneje in so zato tudi večji (makroadenomi).

Običajno so dobro omejene, mehke lezije, ki so lahko omejene na sello turcico, večje pa se razširjajo navzgor skozi diafragmo, kjer lahko stisnejo optično kjazmo. Pogosto erodirajo sello turcico in sprednji processus clinoides. Lahko se razširijo tudi v kavernozni in sfenoidalni sinus. V 30 so neinkapsulirani in infiltrirajo okolne kosti, duro in možgane – invazivni adenomi. Fokusi krvavitev in/ali nekroz so pogosti v večjih adenomih.
Celice v adenomih so poligonalne, bolj ali manj uniformne, razporejene v gnezda, trabekule ali papile, ločene z redko stromo, zato so mehke lezije. Jedra so unimorfna ali pleomorfna. Mitoze so redke. Citoplazme so acidofilne, bazofilne ali kromofobne.

PROLAKTINOMI
So najpogostejši tip hiperfunkcijskih hipofiznih adenomov. So majhni ali pa veliki in ekspanzivni. V citoplazmi je prisoten prolaktin.
Hiperprolaktinemija povzroča amenorejo, galaktorejo, izgubo libida in neplodnost. Zato se ga tudi prej odkrije pri ženskah v reproduktivni dobi. Poleg adenoma lahko hiperprolaktinemijo povzročijo tudi nosečnost, estrogenska terapija, odpoved ledvic, hipotiroidizem, hipotalamusne lezije in zdravila, ki inhibirajo dopamin.


SOMATOTROPNI (RASTNI HORMON) ADENOMI
So drugi najpogostejši tip hipofiznega adenoma. V citoplazmi je prisoten GH. Pogosti so tudi mešani adenomi, ki proizvajajo GH in prolaktin.
40 jih ima mutacijo v GNAS1 genu, ki kodira α podenoto Gs proteina. Ti proteini so pomembni pri prenosu signala in njihova aktivacija poveča nivo cAMP, ki je mitogeni stimulator za hipofizne somatotropine. Gre za kontinuirano produkcijo cAMP in celično proliferacijo.
Pri otrocih pred puberteto povečan nivo GH povzroči gigantizem. Pri odraslih (kjer so se že zaprle epifize) pa akromegalijo, ki je najbolj vidna v mehkih tkivih, koži in organih ter v kosteh obraza, dlani in stopal. Povišan GH je povezan tudi z abnormalno toleranco na glukozo, diabetesom, oslabljenostjo mišic, hipertenzijo, artritisom, osteoporozo in kongestivno odpovedjo srca.

KORTIKOTROPNI ADENOMI
Izločajo ACTH. Lahko so klinično tihi ali pa povzročijo hiperkortizolizem (Cushingov sindrom) zaradi učinkov ACTH na skorjo nadledvičnice.
Veliki, agresivni adenomi se lahko pojavijo po operacijski odstranitvi nadledvičnice – Nelsonov sindrom, zaradi izgube inhibitornih učinkov adrenalnih kortikosteroidov na kortikotropni mikroadenom. Tu se hiperkortizolizem ne pojavi, razvijejo pa se masni učinki adenoma.

OSTALE NEOPLAZME ADENOHIPOFIZE
Nefunkcionalni tumorji (20): celice imajo veliko mitohondrijev in zelo malo ali nič sekretornih granul. Povzročajo masne učinke ali celo hipopituitarizem.
Gonadotropni adenomi (10-15): izločajo LH in FSH, običajno ne povzročajo endokrinih motenj.
Tirotropni adenomi (1): so redek vzrok hipertiroidizma.
Mešani adenomi: več kot en tip celic.
Primarni karcinomi: izredno redki.
HIPOPITUITARIZEM
Hipofukcija adenohipofize se pojavi pri izgubi ali odsotnosti več kot 75 parenhima adenohipofize. To je lahko kongenitalna (izredno redko) ali pridobljena motnja, ki je intrinzična adenohipofizi. Redkeje je posledica motenj v dotoku faktorjev iz hipotalamusa. Najpogosteje je vzrok nesekretorni hipofizni adenom, ishemična nekroza ali operacija in obsevanje. Redki vzroki so tudi empty sella sindrom, vnetne lezije (sarkoidoza, tbc), travma in metastatske neoplazme.
Nesekretorni adenomi: lahko stisnejo hipofizo zaradi postopnega povečevanja adenoma ali po nenadnem povečanju adenoma zaradi akutne krvavitve vanj.
Ishemična nekroza: Sheehan sindrom se pojavi med nosečnostjo, ko se adenohipofiza poveča, ne poveča pa se tudi krvna oskrba. Tako je povečana žleza izredno občutljiva na ishemijo ob velikih krvavitvah ali hipotenziji. Nekroze se pojavljajo tudi pri DIC, srpasto celični anemiji, povišanem intrakranialnem tlaku, travmatski poškodbi in šoku.
empty sella sindrom: defekt diafragme omogoči herniacijo arahnoideje in likvorja v sello turcico, kar razširi sello in stisne hipofizo.
Hipopituitarizem lahko povzroča zaostalost v rasti, amenorejo in neplodnost, zmanjšan libido, impotenco, izgubo dojenja, bledico…
SINDROMI ZADNJEGA REŽNJA HIPOFIZE (nevrohipofize)
Nevrohipofiza je sestavljena iz modificiranih glialnih celic (pituiciti) in aksonskih podaljškov iz nevronov hipotalamusa. Hipotalamični nevroni izločajo ADH in oksitocin. Klinično pomembni sindromi vključujejo ADH – diabetes insipidus in izločanje neprimerno visokih nivojev ADH.
Pomanjkanje ADH povzroči diabetes insipidus (poliurija) zaradi nezmožnosti ledvic, da pravilno resorbirajo vodo iz urina. To je centralni diabetes insipidus (nefrogeni: neodzivnost tubulov na ADH). Poviša se serumski Na in osmolarnost, kar povzroči žejo in polidipsijo.
Sindrom nepravilnega sproščanja ADH povzroči povečano resorpcijo vode s posledično hiponatriemijo. Najpogostejši vzroki so sekrecija ektopičnega ADH iz malignih neoplazem, neneoplastične bolezni pljuč in lokalna poškodba hipotalamusa ali nevrohipofize. Klinično se kaže kot hiponatriemija, možganski edem in posledične nevrološke motnje.

2. Ščitnica
Tiroksin in trijodtironin: pospešita katabolizem ogljikovih hidratov in lipidov in stimulirata sintezo proteinov. Povečata bazalni metabolizem.
Kalcitonin: absorpcija kalcija v kosti in inhibicija resorpcije kosti z osteoklasti.
HIPERTIROIDIZEM
Hipertiroidizem je hiperfunkcija ščitnice in je najpogostejši vzrok TIROTOKSIKOZE. Vzroki hipertiroidizma so difuzna hiperplazija ščitnice povezana z Gravesovo boleznijo, toksična multinodularna golša, povečan vnos ščitničnih hormonov, ščitnični adenomi in redko hipofizni adenomi. (znižan TSH in povišan tiroksin)
Tirotoksikoza se kaže s hipermetabolnim stanjem in povečano aktivnostjo simpatikusa:
- Konstitucijski simptomi: koža je mehka, topla in pordela. Pogosto je neprenašanje vročine in obilno potenje. Povečan apetit in izguba teže.
- GIT: hipermotilnost, malabsorpcija in driska
- Srce: palpitacije in tahikardija
- Živčnomišične: živčnost, tremor in razdražljivost, tudi oslabljenost proksimalnih mišic
- Oči: široko odprte oči

HIPOTIROIDIZEM
Vzroki hipotiroidizma so operacije ali obsevanja, primarni idiopatski hipotiroidizem, Hashimoto tiroiditis, pomanjkanje joda, kongenitalni biosintetski defekt in odpoved hipofize ali hipotalamusa. (povišan TSH in znižan tiroksin)
Klinično se kaže kot:
- Kretenizem: hipotiroidizem v otroštvu. Oslabljen razvoj kosti in CŽS s hudo mentalno zaostalostjo, nizko postavo, grobimi obraznimi potezami, štrlečim jezikom in umbilikalno hernijo.
- Miksedem: pri starejših otrocih in odraslih. Generalizirana apatija in mentalna počasnost, kar lahko posnema depresijo. Pacienti so ravnodušni, ne prenašajo mraza in so običajno debeli. Mukopolisaharidi se kopičijo v koži, podkožju in številnih visceralnih mestih – razširjene in bolj grobe obrazne poteze, povečanje jezika in globok glas. Zmanjšana je gibljivost črevesa (zaprtje), pogosti so perikardialni izlivi, kasneje se poveča srce in lahko pride do odpovedi.

GRAVESOVA BOLEZEN
Je najpogostejši vzrok endogenega hipertiroidizma. Pojavljajo se:
- Tirotoksikoza: hiperfunkcijska, difuzno povečana ščitnica (100)
- Infiltrativna oftalmopatija: eksoftalmus (40)
- Lokalizirana, infiltrativna dermopatija: peritibialni miksedem (manjšina)
Predvsem pri mladih odraslih, med 20. in 40. letom (ž:m=7:1). Povečana incidenca je med družinskimi člani (povezano s HLA haplotipom).

Je avtoimunska bolezen – protitelesa proti TSH receptorju, tiroidnim peroksisomom in tiroglobulinu. Izločanje protiteles iz B celic je sproženo s Th celicami. Intratiroidne Th celice so tudi senzitizirane za TSH receptor in izločajo IFN-γ in TNF, ki povečata izražanje MHC II molekul in kostimulatornih molekul na epitelnih celicah ščitnice.
Protitelesa proti TSH receptorju igrajo vlogo tudi pri infiltrativni oftalmopatiji in dermopatiji – fibroblasti izražajo receptor na površini in pod vplivom protiteles in citokinov začnejo izločati glikozaminoglikane v intersticij.

Ščitnica je običajno difuzno povečana zaradi difuzne hipertrofije in hiperplazije foliklarnih epitelijskih celic. Ščitnica je gladka in mehka, kapsula je nepoškodovana. Epitelne celice so visokoprizmatske, jih je več kot normalno in pogosto tvorijo papilarne poganjke v svetlino folikla. Papile nimajo fibrovaskularnega centra. Koloid je bled in resorbiran (ogromno resorpcijskih vakuol). V stromi je opazna limfocitna infiltracija, predvsem T celic in manj B celic in plazmatk. Pogosti so germinativni centri.
V ekstratiroidnih tkivih je generalizirana limfoidna hiperplazija. Pri oftalmopatiji je orbita edematozna zaradi prisotnosti hidrofilnih glikozaminoglikanov in infiltracije z limfociti. Orbitalne mišice se najprej edematozne, kasneje pa lahko fibrozirajo. Pri dermopatiji je zadebeljen dermis zaradi odlaganja glikozaminoglikanov in limfocitne infiltracije.
Klasične histološke spremembe se močno spremenijo med preoperativnim zdravljenjem. Jodidi povzročijo involucijo epitela in akumulacijo koloida.

Klinično se pojavljajo vsi znaki tirotoksikoze ter difuzna hiperplazija ščitnice, oftalmopatija (eksoftalmus) in dermopatija. Povečanje ščitnice je običajno gladko in simetrično, lahko pa tudi asimetrično. Peritibialni edem so lokalizirana področja zadebelitve in hiperpigmentacije kože nad sprednjim delom nog.
Povečani so nivoji prostega T4 in T3, znižani pa nivoji TSH. Povečan je tudi privzem radioaktivnega joda.
DIFUZNA NETOKSIČNA GOLŠA IN MULTINODULARNA GOLŠA
Golša ali enostavno povečanje ščitnice je najpogostejša bolezen ščitnice. Gre za okvarjeno sintezo tiroidnega hormona, največkrat zaradi pomanjkanja joda v hrani. To vodi v kompenzatorno povišanje nivojev TSH, ki povzročijo hipetrofijo in hiperplazijo folikularnih celic in s tem povečanje žleze.
Endemska golša – ko je prisotna pri več kot 10 populacije. Sporadična golša – pogosteje pri ženskah, med puberteto ali malo kasneje, saj je takrat povečana fiziološka potreba po tiroksinu.

Hipertrofija in hiperplazija folikularnih celic z zvišanimi nivoji TSH! V večini primerov take spremembe najprej vodijo v difuzno, simetrično povečanje žleze (difuzna netoksična golša). Folikli so obdani z nakopičenimi visokoprizmatskimi celicami, ki lahko tvorijo papile. Če povečamo vnos joda ali se zmanjša potreba po tiroksinu, pride do involucije epitela in tvori povečano žlezo z obilo koloida (koloidna golša). Mikroskopsko je epitel na začetku hiperplastičen, med involucijo pa sploščen in kuboiden. Veliko je koloida.
Ponavljajoče epizode stimulacije in involucije povzročijo bolj neenakomerno povečanje ščitnice (nodularna ali multinodularna golša). Ščitnica je multilobulirana, asimetrično povečana, noduli so različno veliki. Regresivne spremembe so pogoste in vključujejo področja fibroze, krvavitev, kalcifikacij in cističnih sprememb. Folikli so obdani s sploščenim, neaktivnim epitelom in področji folikularne epitelne hipertrofije in hiperplazije, skupaj z regresivnimi spremembami.

Lahko povzročijo povečan vrat, obstrukcijo dihalnih poti, disfagijo, kompresijo velikih vratnih in torakalnih žil. Redko se razvije hiperfunkcijski (toksični) nodul, ki povzroči hipertiroidizem – Plummer sindrom. Še redkeje je lahko golša povezana s hipotiroidizmom.


TIROIDITIS
Je vnetje ščitnice.
KRONIČNI LIMFOCITNI (HASHIMOTO) TIROIDITIS
Je najpogostejši vzrok hipotiroidizma. Je avtoimuna vnetna bolezen ščitnice.
Primarno gre za defekt T celic. Tiroidno specifične Th celice inducirajo celični (Tc) in humoralni (B) odgovor. Tc celice so odgovorne za uničenje tkiva, B celice pa izločajo inhibitorna anti-TSH receptor protitelesa, ki blokirajo delovanje TSH. Izločajo še antitiroglobulin in antitiroidno peroksidazna protitelesa, ki pa ne prispevajo k patogenezi, a so uporabni serološki markerji.
Pomembna je genetska komponenta bolezni (povezava z določenimi HLA haplotipi in povečana incidenca med sorodniki).

Ščitnica je običajno difuzno in simetrično povečana. Kapsula je intaktna in žleza je dobro omejena od okolnih struktur. Na prerezu je bleda, sivkasta, čvrsta in nekoliko drobljiva.
Mikroskopsko je obsežna infiltracija parenhima z mononuklearno vnetnim infiltratom (majhni limfociti, plazmatke) in germinativnimi centri. Folikli so atrofični in obdani s celicami z obilno granulirano eozinofilno citoplazmo (Hürtle ali oksifilne celice). To je metaplastičen odgovor normalnega epitela na poškodbo. Celice imajo številne mitohondrije. Povečano je intersticijsko vezivo, a fibroza se ne širi preko kapsule. Redkeje je ščitnica pomanjšana in atrofična zaradi obilne fibroze.

Najpogosteje med 45. in 65. letom in je pogostejši pri ženskah (10-20:1). Kaže se kot neboleča povečana ščitnica z določeno mero hipotiroidizma. Običajno je povečanje difuzno in simetrično. Hipotiroidizem se razvije postopoma, lahko pa se prej pojavi prehodna tirotoksikoza (hashitoksikoza) zaradi uničenja foliklov in sprostitve hormonov.
Nivoji T3 in T4 so znižani in kompenzatorno se poviša TSH. Povečan je riziko za razvoj B-celičnega Ne-Hodgkinovega limfoma v ščitnici.

SUBAKUTNI GRANULOMATOZNI (DE QUERVAIN) TIROIDITIS
Najpogosteje med 30. in 50. letom in pogosteje pri ženskah. Vzrok je neznan. Pogosto se prej pojavi okužba zgornjih dihal, kar namiguje na virusni izvor.

Žleza je čvrsta z intaktno kapsulo in je lahko unilateralno ali bilateralno povečana. Folikli so uničeni, z iztekanjem koloida in polimorfonuklearnim infiltratom, ki se sčasoma nadomesti z limfociti, plazmatkami in makrofagi. Koloid izzove granulomatozno reakcijo z velikankami, nekatere vsebujejo koloid. Zdravljenje poteka z resolucijo vnetja in fibrozo.

Začetek je akuten z bolečino v vratu, vročino, utrujenostjo in povečanjem ščitnice. Lahko se pojavi prehoden hipertiroiditis, z napredovanjem bolezni in destrukcijo žleze pa se začne prehodno hipotiroidno stanje. Bolezen je samo-omejujoča in bolniki postanejo evtiroidni po 6-8 tednih.

SUBAKUTNI LIMFOCITNI TIROIDITIS
Pri delu bolnikov sledi nosečnosti. Najverjetneje je avtoimunska bolezen, večinoma prizadene ženske srednjih let, ki imajo nebolečo vratno maso ali značilnosti prevelikega izločanja tiroksina. Najprej se pojavi tirotoksikoza, čez nekaj mesecev se stanje vrne na normalo. Manjšina napreduje v hipotiroidizem.
Limfocitni infiltrat in hiperplastični germinativni centri v parenhimu.

OSTALE OBLIKE TIROIDITISA
Riedel tiroiditis: redko, obilna fibroza ščitnice in okolnih struktur, trda in fiksirana masa, avtoimunski izvor
Palpacijski tiroiditis: povzročen z grobo klinično palpacijo ščitnice, multifokalne disrupcije foliklov s kroničnimi vnetnicami in občasnimi velikankami, ni abnormalne funkcije ščitnice

NEOPLAZME ŠČITNICE
Večina nodulov vščitnici je benignih. Karcinomi se redki (1 nodulov). Pogosteje so neoplastični:
- solitarni noduli
- solidni noduli
- noduli pri mlajših pacientih
- noduli pri moških
- noduli, ki ne privzemajo radioaktivnega joda

ADENOMI
So benigne neoplazme iz folikularnega epitela. Običajno so solitarni.

So solitarne, okrogle lezije, ki stisnejo okolno ščitnično tkivo. Od okolnega normalnega tkiva je omejen s kapsulo. Celice so urejene v uniformne folikle s koloidom. Histološko so različni podtipi (trabekularni, mikrofolikularni, makrofolikularni…). Papile tu niso tipične. Neoplastične celice so uniformne, z dobro vidnimi celičnimi mejami. Včasih dobijo eozinofilno granularno citoplazmo (Hürtle cell adenom). Včasih lahko kažejo jedrni pleomorfizem in atipije (endokrine atipije).
Integriteta kapsule je kritična – prisotnost kapsulne ali žilne invazije je najbolj zanesljiv kriterij za razlikovanje folikularnega karcinoma in adenoma!
TOKSIČNI ADENOM: manjši del adenomov proizvaja tiroidne hormone (tirotoksikoza). To poteka neodvisno od stimulacije s TSH (avtonomni noduli). Pogosto imajo aktivacijsko mutacijo TSH receptorja ali GNAS1 (α podenota Gs).

Večina je nebolečih nodulov, lahko povzročajo disfagijo ali tirotoksikozo (toksični a.).
Ni maligne alteracije!

KARCINOMI
So redki, večinoma pri odraslih, pogosteje pri ženskah (ekspresija estrogenskih receptorjev na neoplastičnem epitelu). Večina izvira iz folikularnega epitela, razen medularni karcinom, ki izvira iz parafolikularnih C celic.
- papilarni karcinom (75-85)
- folikularni karcinom (10-20)
- medularni karcinom (5)
- anaplastični karcinom (<5)
Pri patogenezi so pomembni genetski faktorji (mutacije protoonkogena RET), faktorji okolja (izpostavljenost sevanju, predvsem v prvih 2 dekadah) in obstoječe bolezni ščitnice (multinodularna golša…).

• Papilarni karcinom
Najpogostejša oblika karcinoma ščitnice, v katerikoli starosti, večina povezana z izpostavljenostjo sevanju.

So solitarne ali multifokalne lezije. Lahko so dobro omejeni in celo inkapsulirani, lahko pa infiltrirajo okolni parenhim z nejasnimi mejami. Vsebujejo lahko področja fibroze in kalcifikacij in so pogosto cistični. Diagnostično značilne so jedrne spremembe: imajo zelo rahlo razpršen kromatin, kar da optično prazen izgled. Inagvinacije citoplazme lahko dajo izgled intranuklearnih inkluzij. V večini primerov je prisotna papilarna arhitektura, čeprav so nekateri sestavljeni predvsem iz foliklov (folikularne variante). Te neoplastične papile pa imajo bogato fibrovaskularno jedro. Pogosto so v papilah prisotna psamomska telesca.
Fokusi limfatične invazije so pogosto prisotni, invazija v krvne žile pa je redka. Polovica metastazira v cervikalne bezgavke.

So nefunkcionalni tumorji, neboleče mase v ščitnici ali cervikalnih bezgavkah. Redko so prisotne hematogene metastaze (pljuča). Prognoza je dobra, 10-letno preživetje je 85.

• Folikularni karcinom
Drugi najpogostejši karcinom ščitnice. Incidenca je večja na področjih, kjer je pomanjkanje joda v hrani, kar namiguje, da lahko v določenih primerih nodularna golša predisponira k razvoju neoplazme.

Lahko so obsežno infiltrativni ali dobro omejeni. Večje lezije lahko infiltrirajo daleč preko kapsule v mehka tkiva vratu. Večinoma se sestavljeni iz pretežno uniformnih celic, ki tvorijo majhne folikle. V ostalih primerih je tvorba foliklov manj opazna. Poznamo tudi Hürtle cell variante folikularnih karcinomov.

Najpogosteje so solitarni noduli, redko so hiperfunkcijski. Metastazirajo hematogeno v pljuča, kosti in jetra. Regionalne metastaze v bezgavke so redke.

• Medularni karcinom
So nevroendokrine neoplazme iz parafolikularnih C celic. Izločajo kalcitonin, včasih pa še druge hormone (karcinoembriogeni Ag, somatostatin, serotonin in VIP). V 80 so sporadični, v 20 pa familiarni (MEN in ne-MEN oblike). Pomembne so mutacije v RET protoonkogenu. Sporadični in familiarni ne-MEN karcinomi se pojavljajo pri odraslih (5.-6. dekada), familiarni MEN pa pri mlajših, lahko celo pri otrocih.

Lahko so solitarni noduli ali pa multiple lezije v obeh lobusih. Multicentričnost je posebej pogosta pri familialnih oblikah. Večje lezije pogosto vsebujejo področja nekroz in krvavitev in se lahko razširijo preko kapsule ščitnice. Sestavljajo jih poligonalne do vretenaste celice, ki tvorijo gnezda, trabekule in celo folikle. V okolni stromi so prisotni amiloidni depoziti, ki izvirajo iz spremenjenih molekul kalcitonina. Kalcitonin se nahaja v citoplazmi celic in v amiloidu. Značilnost familiarnih oblik pa je še prisotnost multicentričnih C-celičnih hiperplazij v okolnem tkivu. Ti fokusi naj bi predstavljali prekurzorske lezije za karcinom.

Sporadične oblike so najpogosteje mase v vratu, ki lahko povzročijo disfagijo ali hripavost. Hipokalcemija ni prisotna, čeprav je povišan nivo kalcitonina. Včasih lahko klinične manifestacije povzročijo tudi sekrecije ostalih hormonov (VIP – driska).
Ne-MEN familiarne oblike so precej neškodljive, sporadične in familiarne MEN 2A oblike so srednje agresivne, familiarne MEN 2B oblike pa imajo precej slabo prognozo (zgodnje hematogene metastaze).

• Anaplastični karcinom
So med najbolj agresivnimi neoplazmami! Pojavljajo se predvsem pri starejših in v območjih endemske golše.

So velike mase, ki hitro rastejo preko tiroidne kapsule v okolna tkiva. Sestavljeni so iz zelo anaplastičnih celic – 3 morfološke oblike: velike pleomorfne velikanke, vretenaste celice s sarkomatoznim izgledom ali celice z nejasnim skvamoidnim izgledom.
Fokusi papilarne ali folikularne diferenciacije so lahko prisotni v nekaterih tumorjih, kar nakazuje izvor iz bolje diferenciranega karcinoma. V anaplastičnih tumorjih so prisotne p53 mutacije.

Pogoste so oddaljene metastaze, večinoma smrt nastopi prej kot v 1 letu zaradi agresivne lokalne rasti in oviranja vitalnih struktur v vratu.


3. Obščitnice
Aktivnost obščitnic je kontrolirana z nivojem prostega Ca v krvi. Znižan Ca stimulira sintezo in sekrecijo PTH, ki aktivira osteoklaste, poveča ledvično tubulno reabsorpcijo Ca, spreminja vit.D v aktivno obliko v ledvicah, poveča izločanje fosfata z urinom in poveča GIT absorpcijo Ca.
HIPERPARATIROIDIZEM
O primarnem hiperparatiroidizmu govorimo, ko je neka intrinzična motnja v obščitnicah odgovorna za hipersekrecijo parathormona (PTH), kar vodi v hiperkalciemijo in hipofosfatemijo. Sekundarni in terciarni hiperparatiroidizem pa označuje hipersekrecija PTH kot rezultat kronične ledvične insuficience.



PRIMARNI HIPERPARATIROIDIZEM
Je ena najpogostejših endokrinih motenj in je pomemben vzrok hiperkalcemije. Večinoma zaradi paratiroidnega adenoma ali primarne hiperplazije žlez, redko zaradi karcinoma (<1). Tipično pri starejših in pogosteje pri ženskah. Pojavlja se sporadično ali v povezavi z MEN sindromi. Povišan PTH povzroča povečano resorpcijo kosti, ledvične bolezni in hiperkalcemijo.

V 80-90 je prisoten solitarni adenom. Je dobro omejen, mehek, temen nodul, obdan s kapsulo. Skoraj vedno se pojavlja le v eni žlezi. Sestavljeni so iz precej uniformnih, poligonalnih glavnih celic z majhnimi, centralnimi jedri. Večinoma je prisotno vsaj še nekaj gnezd večjih eozinofilnih celic (oksifilne c.). Na robu vidimo del normalnega, stisnjenega tkiva, ki je ločeno s kapsulo. Lahko najdemo tudi endokrino atipijo. Mitoze so redke. Za razliko od normalne žleze, maščobnega tkiva v adenomu ni vidnega.
V 10-20 je prisotna hiperplazija. Lahko se pojavlja soradično ali v sklopu MEN. Značilno se pojavlja v večih žlezah. Najpogosteje gre za hipeplazijo glavnih celic, ki so difuzno razpršene ali multinodularne. Redkeje gre za hiperplazijo celic z obilno prazno citoplazmo (water-cell hiperplazija). Tudi tu ni vidnega maščevja.
Paratiroidni karcinom je običajno čvrst tumor, pripet na okolna tkiva zaradi fibroze ali infiltrativne rasti. Je večji od adenoma. Tipično se pojavlja v eni žlezi in prevladujejo glavne celice. Glavni značilnosti sta invazija v okolna tkiva in metastatski razsoj.
Ostali organi: Kosti – veliko osteoklastov, ki erodirajo kost in mobilizirajo Ca. Poveča se aktivnost osteoblastov in formacija novih trabekul. Večinoma nova kost vsebuje široke, delikatne trabekule, podobno kot pri osteoporozi. V hujših primerih je korteks močno stanjšan in mozeg vsebuje več fibroznega tkiva s fokusi krvavitev in cističnih formacij (osteitis fibrosa cystica). Včasih se tvorijo mase, ki so podobne neoplazmam (rjavi tumorji). Ledvice – hiperkalcemija povzroča ledvične kamne in tudi kalcifikacije ledvičnega intersticija in tubulov. Metastatske kalcifikacije so lahko prisotne tudi v želodcu, pljučih, miokardu in žilah.

Pomembna je prevelika ekspresija gena PRAD1, ki kodira ciklin D1 (G1-S) in izguba tumor supresorskega gena MEN1.
Najpogostejša manifestacija je povečan nivo serumskega ioniziranega Ca. Primarni hiperparatiroidizem je najpogostejši vzrok klinično tihe hiperkalcemije. Hiperkalcemijo pa povzročajo tudi druge spremembe: malignost je najpogostejši vzrok klinično opazne hiperkalcemije (tu ni povišanega PTH). Neparatiroidni tumorji izločajo PTHrP. Familiarna hipokalciurična hiperkalcemija je redka avtosomno dominantna motnja v Ca-občutljivem receptorju na paratiroidnih celicah.
Simptomi so bolečine zaradi zlomov oslabljenih kosti, ledvični kamni, GIT (zaprtje, slabost, peptični ulkusi, pankreatitis in žolčni kamni), CŽS (depresija, letargija in napadi), živčnomišične motnje (oslabelost in hipotonija), poliurija in polidipsija.

SEKUNDARNI HIPERPARATIROIDIZEM
Povzroči ga vsaka motnja povezana s kronično znižanim serumskim Ca, saj nizek Ca vodi v kompenzatorno hiperaktivnost obščitnic. Najpogostejši vzrok je ledvična odpoved.

Obščitnice so hiperplastične. Povečano je število glavnih celic ali celic z obilno prazno citoplazmo (water-cell), difuzno ali multinodularno. Maščobnih celic je manj.
Vidimo podobne spremembe v kosteh kot pri primarnem hiperparatiroidizmu, lahko so prisotne tudi metastatske kalcifikacije.

Klinično se izraža predvsem ledvična odpoved, spremembe v kosteh (renalna osteodistrofija) in drugod so blažje kot pri primarnem hiperparatiroidizmu. Serumski Ca je blizu normale zaradi kompenzatornega povišanja nivoja PTH. Metastatske kalcifikacije žil lahko povzročijo ishemične poškodbe kože in drugih organov (kalcifilaksa). V redkih primerih lahko paratiroidna aktivnost postane avtonomna in povečana – terciarni hiperparatiroidizem.


HIPOPARATIROIDIZEM
Je redkejši kot hiperparatiroidizem. Vzroki so kirurška odstranitev, kongenitalna odsotnost in avtoimuni hipoparatroidizem.
Klinični znaki se pojavljajo zaradi hipokalciemije: povečana živčnomišična vzdražnost, srčne aritmije in včasih povečan intrakranialni pritisk in napadi. Morfološke spremembe so lahko katarakte, kalcifikacija možganskih bazalnih ganglijev in zobne abnormalnosti.


4. Skorja nadledvičnice
HIPERFUNKCIJA SKORJE NADLEDVIČNICE (HIPERADRENALIZEM)
Kortikalne steroide delimo v glukokortikoide (kortizol), mineralokortikoide (aldosteron) in adrenalne androgene. Hiperfunkcija skorje zato producira tri vrste sindromov: Cushingov sindrom, hiperaldosteronizem in adrenalni virilizem.

HIPERKORTIZOLIZEM (CUSHINGOV SINDROM)
Povzroči ga vsaka motnja, ki poviša nivo glukokortikoidov. Vzroki so:
- administracija eksogenih glukokortikoidov (najpogosteje)
- primarna hipotalamus-hipofizna bolezen - hipersekrecija ACTH (Cushingova bolezen)
- primarna adenokortikalna hiperplazija ali neoplazija
- sekrecija ektopičnega ACTH iz nevroendokrinih neoplazem

Cushingova bolezen je vzrok več kot polovice primerov spontanih, endogenih Cushingovih sindromov. Najpogosteje se pojavlja v 3.-4. dekadi in pri ženskah. Pri večini pacientov je v hipofizi prisoten ACTH adenom (mikroadenom), ki je manj občutljiv na feedback učinke kortizola. Pri ostalih pacientih hipofiza vsebuje področja kortikotropno-celične hiperplazije. Pri nekaterih pa je vzrok povečana stimulacija hipofize s signali iz hipotalamusa (CRH). Nadledvičnice imajo bilateralno nodularno kortikalno hiperplazijo.

Primarne adrenokortikalne neoplazme in hiperplazija predstavljajo 25-30 primerov Cushinovega sindroma (adrenalni Cushingov sindrom ali ACTH-neodvisen Cushingov s.). V večini primerov gre za unilateralno neoplazijo (adenom ali karcinom), redko pa za bilateralno hiperplazijo.
Ektopični ACTH izvira iz drobnoceličnega karcinoma pljuč, karcinoidov, medularnega karcinoma ščitnice in tumorjev pankreasa (celice otočkov). Včasih lahko tumor izloča celo CRH. Tudi tu je nodularna kortikalna hiperplazija nadledvičnice.

Eksogeni glukokortikoidi: supresija endogenega ACTH povzroči bilateralno atrofijo skorje nadledvičnice zaradi pomanjkanja stimulacije zone fasciculate in reticularis. Zona glomerulosa je normalne debeline, ker deluje neodvisno od ACTH.
Endogeni glukokortikoidi: adrenalke so hiperplastične ali pa vsebujejo kortikalno neoplazmo. Povečana sekrecija ACTH iz hipofize ali ektopičnega mesta povzroči bilateralno hiperplazijo. Skorja je difuzno zadebeljena in rumena (povečano število in velikost lipidno-bogatih celic zone fasciculate in reticularis). Lahko pride tudi do nodularne hiperplazije. Primarna kortikalna neoplazma je lahko benigna ali maligna. Adenomi so inkapsulirani, ekspanzivni, rumeni tumorji iz lipidno-bogatih celic. Okolni korteks in korteks kontralateralne žleze je atrofiran zaradi supresije ACTH z visokimi nivoji kortizola. Karcinomi so večji.
Hipofiza: najpogostejša sprememba je Crooke hialina sprememba – normalna granularna, bazofilna citoplazma ACTH-producirajočih celic je zamenjana s homogenim, svetlo bazofilnim materialom. Gre za kopičenje intermediarnih citokeratinskih filamentov. Pri Cushingovi bolezni pa vsebuje adenom ali hiperplazijo ACTH celic.

Običajno se razvije postopoma, razen pri drobnoceličnem pljučnem karcinomu je potek bolezni hiter. Povzroča hipertenzijo in povečanje teže, pojavi se centralni tip debelosti, okrogel obraz in kopičenje maščevja zadaj na vratu in hrbtu. Pride do atrofije hitrih mišičnih vlaken, zmanjšane mišične mase in oslabelosti proksimalnih udov. Kortizol povzroči, hiperglikemijo, glikozurijo in polidipsijo (podobno diabetesu). Izgublja se kolagen, zato je koža stanjšana in fragilna, pojavljajo se strije. Resorpcija kosti povzroči osteoporozo, supresija imunskega sistema pa poveča riziko za infekcije. Pojavljajo se hirzuitizem, menstrualne motnje in številne mentalne motnje (mood swings, depresija, psihoza). Povečana produkcija ACTH je povezana tudi s hiperpigmentacijo.
Diagnoza: povečan nivo v urinu in izguba normalne diurnalne sekrecije kortizola.

HIPERALDOSTERONIZEM
Povečan nivo aldosterona povzroči retenco Na in izločanje K – to vodi v hipertenzijo in hipokaliemijo. Primarni hiperaldosteronizem – primarna, avtonomna sekrecija aldosterona zaradi neoplazme ali hiperplazije. Sekundarni hiperaldosteronizem – zaradi aktivacije renin-angiotenzin-aldosteron sistema (ob zmanjšani perfuziji ledvic, arterijski hipovolemiji in edemu, nosečnosti).

V 80 je vzrok adenokortikalni adenom, ki izloča aldosteron (Connov sindrom). Adenomi so solitarni, v eni žlezi, majhni, inkapsulirani, lahko pa tudi multipli. Karcinomi so redki. Ti adenomi ne zavrejo sekrecije ACTH, zato okolna skorja ni atrofična.
V 15 je vzrok bilateralna primarna adenokortikalna hiperplazija (idiopatski hiperaldosteronizem). Skorja je difuzno ali iregularno hiperplastična zaradi proliferacije celic zone glomerulose.

Hipertenzija in hipokaliemija! Connov sindrom se pojavlja pri odraslih, pogosteje pri ženskah. Hiperplazija pa pogosteje pri otrocih in mladih odraslih.

ADRENOGENITALNI SINDROMI
Lahko gre za primarne motnje v gonadah ali skorji nadledvičnice. Adrenalna formacija androgenov je pod vplivom ACTH, tako je lahko povečana sekrecija androgenov (virilizacija) v obliki čistega sindroma ali pa v sklopu Cushinovega sindroma. Adrenalni vzroki so: neoplazme (večinoma karcinomi) in redkeje kongenitalna adrenalna hiperplazija (avtosomno recesivna motnja – v 95 defekt encima 21-hidroksilaze – zmanjšana je sinteza mineralo- in glukokortikoidov in s tem povišan ACTH).
V primeru kongenitalne adrenalne hiperplazije sta nadledvičnici bilateralno hiperplastični zaradi povečanega ACTH. Skorja je zadebeljena in nodularna, polna lipidno-bogatih celic. V hipofizi je prisotna hiperplazija ACTH celic.

Klinične manifestacije kongenitalne adrenalne hiperplazije so odvisne od okvarjenega encima – motnje metabolizma androgenov, homeostaze Na in pomanjkanje glukokortikoidov. Pri pomanjkanju 21-hidroksilaze je povečana androgenska aktivnost – maskulinizacija pri ženskah (hipetrofija klitorisa, psevdohermafroditizem, oligomenoreja, hirzutizem in akne), pri moških pa povečanje genitalij ali oligospermija.
Pomanjkanje kortizola pri kongenitalni adrenalni hiperplaziji poveča riziko za razvoj akutne adrenalne insuficience.

INSUFICIENCA NADLEDVIČNICE
Adrenokortikalna hipofunkcija je lahko primarna (kronična ali akutna primarna adrenalna bolezen) ali sekundarna (pomanjkanje ACTH - hipopituitaritizem).

KRONIČNA ADRENOKORTIKALNA INSUFICIENCA (ADDISONOVA BOLEZEN)
Je redka bolezen zaradi progresivnega uničenja adrenalne skorje. Klinično se insuficienca pojavi šele, ko je uničeno vsaj 90 skorje. Glavni vzroki so:
- Avtoimunski adrenalitis (75-90): sporadični ali familiarni, protitelesa proti številnim steroidnim encimom
- Okužbe (tuberkuloza in glive)
- AIDS
- Metastaze (pljuča in dojka, pa tudi GIT karcinom, maligni melanom in hematopoetske neoplazme)

V primeru hipotalamusne ali hipofizne bolezni (sekundarni hipoadrenalizem) sta nadledvičnici majhni in sploščeni – atrofična rumena skorja – atrofija kortikalnih celic z izgubo citoplazmatskih lipidov, predvsem v zoni fasciculati in reticularis.
Pri primarnem avtoimunskem adrenalitisu sta žlezi iregularno skrčeni – skorja vsebuje le razpršene rezidualne celice v kolapsirani vezivni stromi. Prisoten je limfoidni infiltrat.
Pri tuberkulozni ali glivični okužbi je v skorji granulomatozna vnetna reakcija.
Pri metastazah sta žlezi povečani, arhitektura pa je zabrisana zaradi infiltracije neoplazme.

Najprej se začne s progresivno oslabljenostjo in hitro utrudljivostjo. Pogoste so GIT motnje z anoreksijo, slabostjo, bruhanjem, izgubo teže in drisko. Povečan nivo ACTH prekurzorjev povzroči hiperpigmentacijo (stimulacija melanocitov). Zmanjšana aktivnost mineralokortikoidov vodi v izgubo Na in zadrževanje K – hiperkaliemija, hiponatremija, zmanjšan volumen in hipotenzija. Srce je običajno manjše. Zaradi pomanjkanja glukokortikoidov pride do hipoglikemije.
Stres lahko povzroči akutno adrenalno krizo – hudo bruhanje, abdominalne bolečine, hipotenzija, koma in vaskularni kolaps. Lahko hitro vodi v smrt.

AKUTNA ADRENOKORTIKALNA INSUFICIENCA
Lahko se pojavi pri bolnikih s kronično adrenalno insuficienco ob hujšem stresu; pri bolnikih na eksogeni kortikosteroidni terapiji, ki jo hitro prekinejo; ob masivni adrenalni krvavitvi, ki uniči skorjo - antikoagulantna terapija, DIC, Waterhouse-Friderichsen sindrom (huda sepsa).


ADRENOKORTIKALNE NEOPLAZME
Funkcionalne neoplazme lahko povzročijo hiperadrenalizem. Cushingov sindrom in hiperaldosteronizem povzročijo predvsem adenomi, androgenitalne sindrome pa karcinomi. Obstajajo pa tudi nefunkcionalne neoplazme.

Adrenokortikalni adenomi: večina jih ne povzroča hiperfunkcije in so slučajno odkriti ob obdukciji. So dobro omejene, nodularne lezije, ki razširijo žlezo ali pa (redko) ležijo tik izven kapsule. Na prerezu so rumeni do rjavo-rumeni zaradi lipidov v neoplastičnih celicah. So majhni (1-2cm). Sestavljeni so iz celic, ki so podobne normalnim celicam skorje. Jedra so majhna, čeprav se lahko pojavlja endokrina atipija. Citoplazma je eozinofilna ali vakolizirana, odvisno od vsebnosti lipidov. Mitoz in nekroz ni videti.
Adrenokortikalni karcinom: so redki in se pojavljajo pri katerikoli starosti. Dva redka dedna vzroka teh karcinomov sta Li-Fraumeni sindrom in Beckwith-Wiedermann sindrom. Večinoma so velike, invazivne lezije, redko pa tudi majhne in dobro omejene. Na prerezu do tipično pisani, slabo omejeni s področji nekroz, krvavitev in cističnih sprememb. Pogosto invadirajo v okolne strukture, tudi adrenalno veno in v.cavo inf. Mikroskopsko so dobro diferencirane ali pa bizarne, pleomorfne celice. Lokalno invadirajo in metastazirajo limfogeno in hematogeno, preživetje je ~2 leti. Lahko so funkcionalni ali pa ne.

5. Sredica nadledvičnice
Sestavljena je iz celic nevralnega grebena – kromafine celice, ki ob stimulaciji simpatičnega živčevja sintetizirajo in izločajo kateholamine. Najpogostejše bolezni so neoplazme (iz nevronalnih in kromafinih celic).

FEOKROMOCITOM
So neoplazme kromafinih celic, ki sintetizirajo in izločajo kateholamine in včasih tudi druge hormone. Povzročijo hipertenzijo.
- 10 jih vznikne v sklopu številnih familiarnih sindromov (MEN 2A in 2B, nevrofibromatoza tip 1, von Hippel-Lindau sindrom in Sturge-Weber sindrom)
- 10 je ekstra-adrenalnih (Zuckerkandlovi organi, karotidno telesce – paragangliomi)
- 10 je bilateralnih (bolj pogosto pri familiarnih)
- 10 je biološko malignih (pogosteje pri ekstra-adrenalnih)

Lahko so majhne, omejene lezije ali pa velike, hemoragične mase (nekaj kg). Na prerezu so majhni rumenkasti in dobro definirani, ki pritiskajo na okolno normalno tkivo. Večji pa so hemoragični, nekrotični in cistični, ki zabrišejo strukturo žleze.
Celice so poligonalne do vretenaste, združene v majhna gnezda z bogato okolno žilno mrežo. Citoplazma je fino granulirana, jedra so pogosto precej pleomorfna. Tudi v benignih lezijah opazimo kapsulno in žilno invazijo, zato diagnoza malignosti temelji samo na prisotnosti metastaz (bezgavke, jetra, pljuča in kosti)!

Glavna klinična manifestacija je hipertenzija. Dvig krvnega pritiska s tahikardijo, palpitacijami, glavobolom, potenjem in tremorjem. Lahko tudi bolečina v abdomnu ali prsih, slabost in bruhanje. Pri manj kot polovici bolnikov se pojavljajo izolirane, paroksizmalne epizode hipertenzije, pri dveh tretjinah pa je hipertenzija stalna in kronična. Hipertenzija je povezana s povečanim rizikom za miokardno ishemijo, odpoved srca, poškodbo ledvic in cerebrovaskularne inzulte. Kateholamini lahko povzročijo tudi miokardno vzdražnost in ventrikularne aritmije. Včasih feokromocitomi izločajo tudi druge hormone (ACTH, somatostatin…).

NEVROBLASTOM IN OSTALE NEVRONALNE NEOPLAZME
Nevroblastomi so najpogostejši ekstrakranialni solidni tumorji otroštva. Pogosto se pojavljajo v prvih 5. letih. Pojavijo se kjerkoli v simpatičnem živčevju in občasno v možganih; najpogosteje v abdomnu - večina v sredici nadledvičnice ali v retroperitonealnih simpatičnih ganglijih. Večina je sporadičnih, poznamo pa tudi familiarne primere.


6. Multipla endokrina neoplazija
Multipli endokrini neoplastični (MEN) sindromi so skupina dednih bolezni – proliferativne lezije (hiperplazije, adenomi, karcinomi) številnih endokrinih organov.
- pojavljajo se v mlajših letih kot sporadični tumorji
- vzniknejo v številnih endokrinih organih, sinhrono ali metahrono
- celo v enem organu so večinoma multifokalni
- večinoma je prekurzor asimptomatski stadij endokrine hiperplazije
- so običajno bolj agresivni in se večkrat ponovijo kot sporadični tumorji

MULTIPLA ENDOKRINA NEOPLAZIJA TIP 1
Deduje se avtosomno dominantno. Gen MEN1 je tumor supresorski gen (izguba promovira celično proliferacijo in tumorigenezo). Najpogosteje so vpleteni: obščitnice (95), pankreas (>40) in hipofiza (>30).
- obščitnica: primarni hiperparatiroidizem, ki vznikne iz multiglandularne paratiroidne hiperplazije
- pankreas: endokrini tumorji, ki povzročajo Zollinger-Ellison sindrom in hipoglikemijo
- hipofiza: najpogosteje prolaktin-sekretorni makroadenom

MULTIPLA ENDOKRINA NEOPLAZIJA TIP 2
Deduje se avtosomno dominantno. Gen RET je protoonkogen (aktivacijske mutacije).

MEN 2A (Sipple sindrom):
- ščitnica: medularni karcinom
- sredica nadledvičnice: polovica bolnikov razvije feokromocitom (le 10 je malignih)
- obščitnice: tretjina bolnikov razvije paratiroidno hiperplazijo s primarnim hiperparatiroidizmom

MEN 2B (William sindrom):
Običajno vključuje ščitnico in sredico nadledvičnice. Bolezni so podobne kot pri MEN 2A, le da tu pacienti:
- ne razvijejo primarnega hiperparatiroidizma
- razvijejo ekstraendokrine manifestacije (ganglionevromi sluznic GIT, jezika, ustnic in marfanovo postavo)
Vsem osebam z zarodno mutacijo RET priporočajo odstranitev ščitnice, da se izognejo neizogibnemu razvoju medularnega karcinoma.

You have no rights to post comments

Uporabniški račun