Uvod
Virus HIV je povzročitelj trenutno najbolj zastrašujoče svetovne epidemije. Povzroča okužbo, proti kateri človekov imunski sitem nima moči in v vsakem primeru vodi do pogubne bolezni aids. Na svetu živi okoli 40 milijonov HIV pozitivnih ljudi. Do danes zdravila, ki bi okužbo ozdravilo, še niso odkrili. Enako velja za cepivo, ki bi infekcijo preprečilo. Vendar so bolnikom na voljo zdravila, ki močno zavirajo infekcijo in upočasnjujejo napredovanje v aids. Poleg tega povsod po svetu potekajo intenzivne raziskave na področju novih zdravil in cepiv. V seminarju bom predstavila predvsem možnosti novih zdravil.

HIV
Za lažje razumevanje delovanja zdravil je potrebno razumeti okvirno zgradbo virusa in njegov življenjski cikel.
HIV sestavljajo:
• zunanja ovojnica iz membranskih fosfolipidov in integralnih virusnih glikoproteinov. Od zadnjih sta za vstop virusa v celico pomembna gp41 in gp120.
• notranja ovojnica oz. kapsid iz kapsidnih proteinov p24. V diagnostičnih testih dokazujejo protitelesa proti p24.
• dve identični RNA verigi in trije pomembni virusni encimi reverzna transkriptaza, proteaza in integraza, ki so znotraj kapsida.

Virus lahko napada celice, ki imajo na svoji površini CD4 receptorje. To so predvsem limfociti T - celice pomagalke (citotoksični limfociti T imajo CD8 receptorje) pa tudi makrofagi in dendritične celice v CŽS. Ko HIV pride v kri, se njegov gp160 (gp120 in gp 41 skupaj) veže na CD4 receptor. Nato steče fuzija virusne zunanje ovojnice s celično membrano. Pri tem sodeluje eden od celičnih koreceptorjev, CCR5 ali CXCR4. V notranjosti celice reverzna transkriptaza prepiše virusno RNA v DNA. Dvovijačno DNA virusna integraza vgradi v celični genom. Tako okužen T-limfocit je lahko dolgo časa v latentnem stanju in ne proizvaja novih virusov. Po aktivaciji limfocita začne celična lastna mašinerija virus razmnoževati in proizvajati njegove proteine. Okoli novih virusnih RNA molekul se tvorijo kapsidi. Ti zapustijo celico, tako da s seboj odnesejo del celične membrane. Proteaza nefunkcionalne velike komplekse virusnih glikoproteinov razbije v manjše in tako ustvari zrel virus.

Mehanizem patogeneze pri okužbi s HIV
HIV se od ostalih sorodnih virusov razlikuje predvsem v tem, da napade imunski sistem, celice pomagalke, torej sistem celične imunosti. To je ravno tisti sistem, ki naj bi organizem pred virusi varoval. Tako kljub intenzivnemu imunskemu odgovoru (tako celičnemu kot humoralnemu) organizem ne uspe zatreti virusa. Poleg tega je za HIV značilna visoka stopnja mutabilnosti, kar še otežuje delo imunskemu sistem. Posledica je progresivno zmanjševanje števila celic pomagalk gostitelja tako zaradi razmnoževanja virusa v njih in posledične smrti kot tudi ubijanja CD4 limfocitov s strani citotoksičnih CD8 limfocitov.
Padanje števila CD4 celic je relativno počasno, tako so bolniki v povprečju 8 let po okužbi popolnoma asimptomatični. Ko pade število CD4 celic pod 200/μl krvi (norm.1000/μl krvi), se začnejo pojavljat zanki oslabljenega imunskega sistema, predvsem celične imunosti. Takrat govorimo o aidsu. Značilne so številne oportunistične okužbe in maligne novotvorbe, ki se prej ko slej končajo s smrtjo.

Zdravljenje
Sedanje zdravljenje temelji na antiretrovirusnih zdravilih, ki ustavljajo HIV in njegovo replikacijo na različnih stopnjah virusnega cikla. Trenutno uveljavljena zdravila so inhibitorji virusnih encimov proteaze in reverzne transkriptaze (RT). Delimo jih v naslednje skupine:
1. Nukleotidni inhibitorji RT (AZT, 3TC): inhibicija na nivoju vgraditve nukleotidnih analogov brez 3 hidroksilne skupine v nastajajočo DNA verigo, ki jo proizvaja RT, in s tem zaustavitev sinteze virusne DNA ter trajna okvara encima.
2. Nenukleotidni inhibitorji RT (nevirapin): alosterična inhibicija RT
3. Inhibitorji proteaze
Zdravljenje s posameznimi inhibitorji ni uspešno, ker prehitro pride do pojava rezistence zaradi že omenjene visoke stopnje mutabilnosti HIVa. Zato je trenutno najbolj uspešna terapija z kombinacijo treh ali štirih zdravil (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy). Omenjeni način upočasni pojav rezistence, vseeno pa je treba pacienta spremljati in ob ugotovljeni zmanjšani efektivnosti terapije takoj zamenjati kombinacijo zdravil.
Uspešnost zdravljenja se meri z padcem koncentracije virusne RNA v bolnikovi plazmi in povečanjem števila CD4 celic. Na žalost raziskave kažejo, da se ob prenehanju zdravljenja z antiretrovirusnimi zdravili ne glede na dolžino zdravljenja viremija in število CD4 celic povrne na vrednosti pred zdravljenjem. To dokazuje, da HAART ne zatre replikacije virusa popolnoma, torej ne ozdravi okužbe, čeprav koncentracija virusa v plazmi v času terapije padejo pod območje detekcije. Dolgotrajno neprestano zdravljenje z HAART predstavlja problem zaradi pojava rezistence in velike toksičnosti antiretrovirusnih zdravil.
Zahteve po novih zdravilih so torej velike. Raziskave poleg iskanja novih bolj učinkovitih in manj toksičnih tipov že omenjenih vrst zdravil potekajo predvsem v smeri inhibitorjev ostalih stopenj virusnega cikla in na nivoju posegov v HIV-specifični imunski odgovor gostitelja.


1) Potencialna antiretrovirusna zdravila, ki vplivajo na ostale stopnje virusnega cikla:
Inhibicija vstopa v celico:
a) Inhibicija fuzije (T20): peptidi prekrijejo dele gp41, ki so odgovorni za fuzijo.
b) Inhibicija vezave gp120 na koreceptorje: predvsem poskušajo inhibirati CCR5, ker je CXCR4 potreben za normalno delovanje celic. Pri tem je obstaja nevarnost, da bodo virusi mutirali v takšne, ki imajo raje CXCR4, kar pa je povezano z resnejšim potekom bolezni.
c) Inhibicija vezave gp120 na CD4 receptor: v kri vbrizgajo raztopljene analoge CD4 receptorjev, ki se vežejo na CD4 mesta na gp120 v virusni ovojnici.
Inhibicija integraze: predvidevajo, da bi virus težko razvil rezistenco na tak inhibitor, ki bi mu hkrati omogočala neokrnjeno nadaljnjo replikacijo.

2) Imunoterapevtski pristopi k zdravljenju okužbe s HIV:
Imunoterapevtske strategije temeljijo na stimulaciji imunskega sistema, HIV-specifične celične imunosti.
Interlevkin 2 (IL-2): normalni vzdraženi CD4 limfociti T proizvajajo citokin IL-2 kot signalno molekulo za vzdraženje novih CD4 limfocitov T in CD8 limfocitov T. Ti ob hkratnem antigenskem vzdraženju (avto-imunizacija ali eksogena imunizacija) začnejo opravljat citotoksično nalogo. Dodajanje IL-2 bolnikom z predhodno HAART terapijo in s tem nizko koncentracijo virusa v krvi aktivira njihov celični imunski odgovor tako, da aktivirane CD8 celice začnejo intenzivno pobijat CD4 aktivirane celice z spodbujeno replikacijo virusov. Na ta način je mogoče uničiti precej med predhodno HAART terapijo latentnih (neaktivnih) okuženih CD4 celic. Poskusi potrjujejo, da se bolnikom s HAART terapijo večkrat prekinjeno z imunoterapijo še bolj zniža koncentracija virusa v krvi in poveča št. CD4 celic na skoraj normalne vrednosti. Poleg tega na bolnike pozitivno vplivajo prekinitve jemanja toksičnih HAART zdravil.
Podobni poskusi potekajo še z drugimi imunomediatorji, npr. interferon- (aktivator makrofagov), -kemokini, makrofagni vnetni proteini (MIP-1, MIP-), IL-10 (potencialni supresorji virusne replikacije).

3) RNA interferenca (RNAi):
RNAi je najnovejši pristop, ki ponuja potencialno možnost za napad direktno na virusno RNA, tudi tisto, ki je že vgrajena v celično DNA. Eksogena dvovijačna RNA z zapisom analognim tarčni RNA se v celici z RNAzo razreže na manjše siRNA (small interfering RNA). Te se odvijejo in vežejo kot enojne vijačnice na tarčno RNA (npr. genom HIVa). Služijo kot primerji za nastanek dvojne vijačnce, ki se potem zopet z RNAzo razreže na male siRNA in cikel se ponovi. Tako se uniči veliko tarčnih RNA. Zaenkrat je gotovo, da RNAi deluje v rastlinah in nevretenčarjih. Na podatke o uporabnosti pri patogenih virusih v človeških celicah pa bo treba še malo počakati.

Zaključek
Odgovor na vprašanje v naslovu je jasen. Učinkovito zdravilo za HIV je le še vprašanje časa. Že danes je mogoče z optimalnim zdravljenjem okužbo primerno nadzorovati. Ustrezna terapija je sicer kompleksna in zahteva dobro sodelovanje ter neprestan nadzor bolnika, vendar je ob urejenih ekonomsko-socialnih razmerah mogoča. Poleg tega je dobro razvita preventiva in osveščenost ljudi. Vse to velja za razvite države. Na žalost je zgodba drugačna v nerazvitih državah, predvsem afriških, kjer živi večina okuženih ljudi. Epidemija se tam še vedno nezadržno širi in zaradi visokih stroškov ter same kompleksnosti zdravljenja se dejansko zdravi le malo bolnikov.


Literatura
1. Nelson L. Michael, John P. Moore. HIV-1 entry inhibitors: Evading the issue. Nature Medicine 1999; 5/7: 740-42.
2. Douglas D. Richman. HIV chemotherapy. Nature 2001; 410: 995-1001.
3. Abraham Karpas, Steve Ash, Douglas Bainbridge. How to prolong the effects of combination therapy for HIV. Molecular Medicine Today 1998; 244-49.
4. Roger J. Pomerantz. RNA interference meets HIV-1: Will silence be golden. Nature Medicine 2002; 8/7: 659-60.
5. Michael. S. Saag, J. Michael Kilby. HIV-1 and HAART: A time to cure, a time to kill. Nature Medicine 1999; 5/6: 609-11.
6. Gilbert R. Kaufmann, David A. Cooper. Antiretroviral therapy of HIV-1 infection: established treatment strategies and new therapeutic options. Current Opinion in Microbiology 2000; 3:508-514.
7. Michael Dean Miller, Daria Jean Hazuda. New antiretroviral agents: looking beyond protease and reverse transcriptase. Current Opinion in Microbiology 2001; 4:535-539.
8. Kendall A. Smith. To cure chronic HIV infection, a new therapeutic strategy is needed. Current Opinion in Microbiology 2001; 13:617-624.
9. Mark Gladwin, M.D., Bill Trattler, M.D. Retroviridae, HIV, and AIDS. In: Mark Gladwin, M.D., Bill Trattler, M.D. Clinical Microbiology made ridiculously simple. 3rd ed. Medmaster, 2001: 190-203.
10. Giuseppe Pantaleo. How immune-based interventions can change HIV therapy. Nature Medicine 1997; 3/5:483-86.
11. Internetni viri: William A. OBrien, MD, MS. New Directions in Antiretroviral Therapy