Opioidi (1996)

Datoteke:
DatotekaVelikost
Snemi datoteko (farma.doc)farma.doc24 kB
Uvod

Kaj je odvisnost? To je posebno psihično in/ali fizično stanje, ki nastopi zaradi interakcije med človekom in neko snovjo.
Pri odvisniku se pojavi drugačno obnašanje, psihični procesi ga vodijo v ponovno uživanje zdravila, da bi vedno znova doživljal ugodno razpoloženje in bi se hkrati izognil neprijetnim poslediam ne-jemanja zdravila.

Značilnosti odvisnosti od zdravil
· psihična odvisnost (evforično, posebno razpoloženje in počutje),
· fizična odvisnost (po prenehanju jemanja se pojavi abstinenčni sindrom),
· abstinenčni sindrom (zehanje, močno potenje, slabost, diareja, kašelj, občutek difuzne bolečine po vsem telesu, nespečnost ...),
· toleranca (potreba po vedno večjih dozah zdravila, da se doseže željeni učinek).

Adaptacija tarčnih celic (desenzitizacija)
Kadar so celice dalj časa izpostavljene nekemu stimulusu, se njihov odgovor na le-tega zmanjša. Celice se lahko na kemični signal prilagodijo na tri načine:
1. Ż števila celičnih receptorskih površinskih proteinov
2. hitra inaktivacija celičnih receptorskih proteinov
3. sprememba v proteinih, ki prevajajo signal od aktiviranega receptorja dalje

1. Počasna adaptacija
Glavna razgradna pot za signalne proteine vključuje potovanje liganda in receptorja v endsom, kjer se ligand sprosti, receptor pa se vrne nazaj v membrano celice in je na voljo za ponovno vezavo. Nekatere receptorske molekule se ne vrnejo, ampak se razgradijo in s tem se Ż število receptorjev na površini celice.

2. Hitra adaptacija s fosforilacijo receptorjev










Slika 1 in 2. Primer hitre adaptacije adrenergičnega receptorja.
Slika 1. Zaradi vezave adrenalina se ­ nivo cAMP, ki aktivira A-kinaze, te pa fosforilirajo b2 receptor na serinskem ostanku. S tem je izgubljena sposobnost receptorja za aktivacijo Gs proteina.
Slika 2. Aktiviran b2 receptor postane substrat za b-adrenergično kinazo, ki fosforilira C konec receptorja na mestu pomnoženih serinskih in treoninskih ostankov. Na to mesto se veže inhibitorni protein b-arestin, ki blokira receptorjevo sposobnost aktiviranja Gs proteina.

3. Pri tej obliki adaptacije je prisotna sprememba v trimernih G proteinih.

Pri zasvojencih z morfijem postanejo na opioide občutjivi neuroni v možganih nanj adaptirani, zato potrebujejo ti ljudje precej večje doze morfija v primerjavi z normalnimi, da mine bolečina ali pa se pojavi evforija. Adaptirane celice imajo normalno število receptorjev.
Mehanizem adaptacije:

morfinski receptorji inhibicija adenilatne Ż cAMP Ż aktivnosti A-kinaze
aktivirajo ciklaze fosforilacije ionskih
inhibitorni G protein kanalov

Ż membranskih potencialov
neuronov

Celice , ki so dalj časa prisotne v velikih koncentracijah morfija se adaptirajo kompenzatornim porastom izražanja genov za A-kinazo in adenilatno ciklazo Ţ nivo cAMP se normalizira kljub morfiju, ki je vezan na celične receptorje.
Pri odvajanju se močno poviša nivo cAMP ( ­ aktivnost adenilatne cilkaze in A-kinaze ),
­ stopnja aktivacije neuronov , kar pogojuje abstinenčnim simptomom.














Opioidi so skupina analgetikov, ki lajšajo bolečine. S pojmom opioid so včasih označevali droge, ki so jih pridobivali iz opija . Danes je to splošna oznaka za naravne in umetne droge, ki imajo
· morfinu podobno delovanje,
· antagoniste morfinskih drog,

A – alkaloidi opija in njihovi polsintetski derivati:
· morfin
· kodein
· diacilmorfin (heroin)
B – sintetski analgetiki:
· petidin
· metadon
C – endogeni opioidi

Mehanizem delovanja opioidov

Imamo tri vrste opioidnih receptorjev (m – mi, k – kapa, s – sigma).
Opioide delimo v tri skupine:
– morfinu podobni opioidni agonisti (receptorji so v glavnem m, manj kapa in s),
– opioidni antagonisti (naloxan, ki reagira z vsemi receptorji),
– opioidi z mešanim delovanjem (nalorphin, pentazocin).

Opioidni receptorji:
– inhibirajo sinaptični prenos v centralnem živčnem sistemu (CŽS) in mienteričnem pleksusu,
– lahko so prisotni na presinaptičnih živčnih končičih in preprečijo sproščanje ekscitacijskih nevrotransmiterjev,
– povezani so z G proteinom.

Po aktivaciji posameznih tipov receptorjev nastanejo naslednji efekti:
– MI receptorji: analgezija, respiratorna depresija, evforija, mioza, zmanjšana peristaltika; možna je fizična odvisnost;
– KAPA receptorji: analgezija, respiratorna depresija, manj izrazita mioza, potrtost, neorientiranost, depresija;
– SIGMA receptorji: disforija, halucinacije, respiratorna in vazomotorna stimulacija.

Posledice aktivacije receptorjev:
– aktivacija kapa receptorjev povzroči odprtje kalcijevih kanalov in inhibicijo napetostno odvisnih in dihidronskih piridinskih kanalov v mienteričnem pleksusu in ganglijskih neuronih;
– aktivacija m in s receptorjev povzroči odprtje kalijevih kanalov in hiperpolarizacijo in inhibicijo adenilatne ciklaze (AC) v možganih.

Farmakokinetka opioidov

Morfin in drugi opioidi se po absorpciji vežejo na proteine plazme in se enakomerno porazdelijo po tkivih, predvsem po pljučih, jetrih in ledvicah. Kodein in heroin dobro prehajata skozi krvno-možgansko bariero, morfin prehaja slabše.
Metaboliti opioidov se izločajo prek ledvic.


Delovanje opioidov na različne organe

CŽS: – inhibirajo različne nocireceptivne reflekse in povzročajo analgezijo,
– povzročajo spremembe v tonusu, zaspanost, mentalne motnje pri zavesti, evforijo, slabost, lahko bruhanje,
– v hipotalamusu inhibirajo sproščanje gonadotropnih in kortikotropnih hormonov
– ­ telesne temperature
– zaradi Ż občutjivosti respiratornega centra za CO2 se pojavi respiratorna depresija,
– inhibirajo refleks kašlja.

Kardiovaskularni sistem: – Ż pulza
– inhibicija baroreceptorskega refleksa.

Gastro-intestinalni trakt (GIT): – Ż sekrecije HCl v želodcu
– v tanke črevesju inhibirajo sekrecijo, povzročajo atonijo.


Toleranca in fizična odvisnost

Ob stalnem jemanju povzročajo opioidne droge fizično odvisnost, prekrijejo neugodne simptome in povzročajo prijetne psihične občutke.
Abstinenčna kriza (sindrom) se kaže z znaki telesnega in duševnega neravnovesja (zehanje, potenje, smrkavost, razširjene zenice, trzanje mišic, bolečine v mišicah, slabost, driska, bruhanje, pospešeno dihanje, znižan krvni pritisk). Traja od 7 – 10 dni in potem izginejo.
Heroin je polsintetični derivat, ki ima obe hidroksilni skupini morfina acetilirani. Le-te znižajo polarnost, zato dobro prehaja skozi krvno-možgansko bariero.
V organizmu se hitro hidrolizira v 6-acetilmorfin in naprej v morfin, ki naj bi bil glavni povzročitelj učinkov heroina. Heroin učinkuje hitreje in dlje kot morfin in povzroča močno odvisnost.

Zdravjenje odvisnosti: – zdravljenje fizične odvisnosti z zmanjšanjem doze pod zdravniškim nadzorom in uporabo klomidina. Le-ta je centralni hipertenzik in blaži znake abstinenčnega sindroma.
– psihosocialna rehabilitacija
Endogeni opioidi

Tudi opioidi, ki nastajajo v telesu (v CŽS), lahko delujejo na opioidne receptorje.
To so: – b endorfini,
– lev, – met in enkefalin,
– b lipotropin.

Kje? Živčevje, pankreas, moda.
· ENDORFINI po strukturi so podobni morfinu
polega analgetičnih učinkov sodelujejo pri nadzoru stresnega odgovora telesa, uravnavajo peristaltiko, vplivajo na razpoloženje, na sproščanje hormonov iz hipofize (rastni, gonadotropin)
odvisnost in toleranca najverjetneje nastopita zaradi zavrtosti proizvodnje endorfinov v telesu. Abstinenčni znaki se pojavijo zaradi primanjkljaja teh naravnih analgetikov, ko se npr. učinki morfija porazgubijo.

· ENKEFALINI Kje? Možgani, živčni končiči, pankreas, nadledvičnica.
Poleg analgetičnih učinkov delujejo kot stimulatorji motivacije

· NALOXAN antagonist endogenih opioidov
inhibira delovanje opioidov, omili težave pri dihanju, ki nastanejo zaradi čezmernega odmerka opioida (narkotika)
damo ga novorojenčku, če je mama med porodom dobila veliko narkotikov za ublažitev bolečin
tudi po kirurških posegih

· METADON sintetični narkotični analgetik
uporabljajo ga pri ljudeh, ki se odvajajo heroina ali morfija, ker ublaži abstinenčne pojave
dobro se absorbira v GIT in se pri prvem prehodu skozi jetra delno deaktivira in ga zato dajemo oralno
učinki metadona so podobni morfinu Ţ lahko nastopi odvisnost, a so abstinenčni simptomi pri odvajanju precej blažji
ne povzroča občutka evforije in somnolence


Indikacije:
– lajšanje bolečin pri opeklinah, težjih frakturah, miokardnem infarktu in malignih obolenjih;
– kot sedativi pred uporabo anestezije;
– za ustavljanje diareje;
– za izboljšanje dispneje pri akutnem edemu pljuč.

Kontraindikacije:
– povišan intrakranialni pritisk,
– bronhialna astma,
– akutna zastrupitev z etanolom,
– pljučni emfizem,
– kronično pljučno srce,
– hipertireoidizem.


Literatura

1. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD, eds. Molecular biology of the cell. New York: Garland Pub, 1994: 771–3.
2. Varačić VM, Milošević MP. Farmakologija. Beograd: Medicinska knjiga, 1990: 154–63.

You have no rights to post comments