Toksikologija snovi, ki povzročajo zasvojenost

Datoteke:
DatotekaVelikost
Snemi datoteko (farmakologija_k.doc)farmakologija_k.doc205 kB
1. UVOD
Zasvojenost je stanje, ki zahteva vnos učinkovine, od katere je postal zasvojenec odvisen. Ob nepravočasnem vnosu se pojavijo odtegnitveni simptomi. Najpogosteje gre za alkohol, tobak, morfin in njemu podobni analgetiki, barbiturati, amfetamin, halucinogeni, kokain in druge psihoaktivne substance. Zasvojenost je posledica prilagoditve nevronov na kronično izpostavljenost določenim učinkovinam. Mehanizmov je več, dogajajo pa se na nivoju mezolimbičnega dopaminskega sistema, številni pa še niso razjasnjeni.
Zasvojenost je rezultat kompleksnega procesa, ki se začne kot potreba po jemanju droge, kar daje občutek ugodja (evforija), ali pa prepreči občutek nelagodnosti, emocionalne napetosti in strahu. Začetno stopnjo procesa imenujemo habituacija, pri kateri lahko oseba prekine z jemanjem v vsakem trenutku brez posebnih psihičnih in telesnih motenj. V nadaljevanju se metabolizem prilagodi na stalno prisotnost droge. Če pade koncentracija v možganih pod kritičen nivo, oziroma ob aplikaciji antagonistov, se pojavi reakcija organizma, ki je običajno nasprotna akutnemu efektu droge. To imenujemo odtegnitveni sindrom. Toleranca pa je posledica prilagoditve organizma na učinkovino, kar pomeni, da je za učinek potrebno povečati odmerek snovi.

2. PSIHOMOTORIČNI STIMULATORJI CENTRALNEGA ŽIVČNEGA SISTEMA
Skupne značilnosti:
So indirektni adrenergični agonisti (ne delujejo direktno na adrenergične receptorje, ampak na različne načine posredno povečajo količino nevrotransmiterja v sinaptičnem prostoru). Povzročajo evforijo, navdušenje, zmanjšajo občutek utrujenosti in povečajo motorične sposobnosti.

2.1 AMFETAMINI
Mehanizem delovanja
Stimulira izločanje nevrotransmiterjev noradrenalina in dopamina iz presinaptičnega nevrona. Posledice te stimulacije se kažejo v CŽS pretežno kot učinki dopamina, na periferiji pa kot učinki noradrenalina. Blokirajo encim MAO (monoamin oksidaza), ki je v mitohondrijih presinaptičnih nevronov. Le-ta oksidira in s tem inaktivira noradrenalin. Amfetamini torej na eni strani pospešijo izločanje nevrotransmiterja, po drugi strani pa inhibirajo njegovo inaktivacijo.
Delovanje
- CŽS: Stimulira korteks, možgansko deblo in hrbtenjačo → ↑pozornost,↓utrujenost,↓apetit in nespečnost.
Neželeni učinki so: razdražljivost, oslabelost, vrtoglavica, hiperaktivni refleksi in tremor. Posledica kroničnega uživanja pa je t.i. amfetaminska psihoza, ki je podobna akutnemu shizofreničnemu napadu.
- PERIFERNI SYM: Indirektno stimulira simpatični sistem. Vpliv na kardiovaskularni sistem se kaže kot palpitacije, aritmije, hipertenzija, bolečina za prsnico, cirkulatorni kolaps. Pojavi se lahko tudi glavobol, mrzlica in prekomerno potenje. Anoreksija, slabost, bruhanje, abdominalni krči in diareja pa so posledica vpliva na gastrointestinalni sistem.
Učinki evforije trajajo 4-6 ur, kar je 4-8 krat dlje od učinkov kokaina.
Terapevtska uporaba
Uporabljajo se pri zdravljenju naslednjih bolezni: hiperkinetični sindrom otrok (nezmožnost osredotočenja otroka na neko aktivnost za več kot nekaj minut), narkolepsija (nekontrolirana želja po spanju), depresija, kontrola prevelikega apetita. Uporaba je kontraindicirana pri srčnih bolnikih, nosečnicah in pacientih, ki prejemajo MAO inhibitorje. Uporaba je nevarna zaradi možnosti povzročanja odvisnosti.
Farmakokinetika
Popolnoma se absorbirajo v GIT, metabolizirajo se v jetrih, izločajo pa v urinu. Kot zdravilo se jemlje oralno, pri zlorabi pa tudi kot intravenska injekcija ali kajenje.
Toksičnost
Hepatotoksičnost (od mikrovezikularnih maščobnih sprememb, majhnih območjih nekroze pa vse do masivnih jetrnih nekroz). Pospeši se lipidna peroksidacija (zaradi abnormalnosti jetrnih mitohondrijev), pojavijo se maščobni mikrovezikli. Možnost okvare jeter je večja, če je vnos amfetaminov kombiniran še s predhodno okužbo z virusom hepatitisa B ali C.
Nekrotizirajoči vaskulitis (pankreatitis, okvara ledvic, hipertenzija, pljučni edem, nevropatija)
Nevrotoksičnost (hipertermija)



2.2 ECSTASY (MDMA – 3,4 METILEN-DIOKSI-METAMFETAMIN)
Je derivat amfetamina. Ima stimulacijske in halucinogene učinke.

Mehanizem delovanja
Povzroča povečano sproščanje serotonina iz živčnih končičev in zavira njegov privzem iz sinaptične špranje v živčni končič. Te spremembe povzročajo v serotonergičnih nevronih različne psihotropične učinke.
Delovanje
-psihotropični učinki: ↑razpoloženje, ↓občutek osamljenosti, ∆ vizualno, emocionalno dojemanje, spolno vedenje, ↑fizično aktivnost in samozavest.
-stranski učinki: hipertenzija, srčna aritmija, infarkt, prebavne motnje, potenje, hiponatremija, okvara jeter.
Farmakokinetika
Uživanje: oralno, tudi intranazalno. MDMA se hitro resorbira, in sicer v 20 –ih ali 30-ih minutah ter doseže najvišjo koncentracijo v možganskih celicah že v prvi in drugi uri po vnosu. Primarni učinki trajajo približno tri do štiri ure po peroralnem zaužitju, pri mnogih pa se delovanje podaljša do osem ur. V organizmu se MDMA večinoma spremeni v 3,4-dihidroksimetilamfetamin oziroma DHMA, ki je prav tako biološko aktivna spojina.
Toksičnost
Dolgoročna poškodba serotoninskih nevronov
Že enkratna doza MDMA povzroči uničenje distalnih delov nevritov v višjih možganskih centrih, celična telesa se ohranijo. Nevrotoksičnost je odvisna od temperature okolja, hipertermija jo namreč pospeši. Okvare so ireverzibilne, regeneracija je minimalna.
Dopaminergična nevrotoksičnost
Tudi posamični primeri zaporednega vnosa 2 do 3 odmerkov MDMA v nekaj urnem razmiku povzročijo hujšo poškodbo dopaminskih nevronov (manj je izrazita serotonergična nevrotoksičnost). Zaradi zaporednega vnosa je visoka koncentracija MDMA prisotna dalj časa - dopaminski nevroni so izpostavljeni toksičnemu učinku + izrazitejši dvig telesne temperature→ ↑MDMA nevrotoksičnost. Zaradi teh poškodb in upada dopaminergične funkcije s starostjo, so ti posamezniki bolj izpostavljeni Parkinsonizmu in nevropsihiatričnim obolenjem.
Hepatotoksičnost
Metaboliti MDMA povzročijo deplecijo GSH in pospešijo lipidno peroksidacijo. MDMA sproži hipertermijo, ki potencira njegove toksične učinke (lipidna peroksidacija) zaradi oksidativnega stresa. Toksični učinki enkratnega odmerka MDMA: ↑TAG, holesterola, encimske aktivnosti, ↓glikogena ter nivoja serumske glukoze. Ne pride do opaznih sprememb lipidne peroksidacije in jetrnega GSH. Toksični učinki večkratnega vnosa sprožijo oksidativni stres, ↓ GSH, manjši padec jetrnega glikogena, serumska glukoza ostane nespremenjena.
Podobnost z nevroleptičnim malignim sindromom
Nezdravljena maligna hipertermija vodi v rabdomiolizo (razkroj mišic) in ledvično odpoved. V večini primerov smrt nastopi zaradi motene termoregulacije oz. vročinske kapi z dehidracijo.



2.3. KOKAIN
Mehanizem delovanja
Blokira Na/K ATP-azo in s tem privzem nevrotransmiterjev iz sinaptične špranje nazaj v presinaptični nevron in s tem indirektno povečuje njihovo koncentracijo v špranji. Posledica so potencirani in podaljšani učinki kateholaminov.
Delovanje
-CŽS: Močna stimulacija korteksa in možganskega debla→povečana pozornost, občutje ugodja in evforije, halucinacije, paranoja. Poveča motorično aktivnost, pri visokih dozah pa krče in tremor ter pojenjanje vazomotorne in respiratorne funkcije.
-periferni SYM: Sindrom »boj ali beg« (tahikardija, hipertenzija, dilatacija pupile, periferna vazokonstrikcija).
Neželeni učinki: anksioznost (hipertenzija, tahikardija, znojenje, paranoja) po akutnem vnosu; depresija po tem, ko popustijo učinki kokaina; srčne motnje (infarkt, aritmije…)
Terapevtska uporaba
Lokalni anestetik pri operacijah oči, ušes, nosa in žrela.
Farmakokinetika
Vnos: žvečenje, snifanje, kajenje, injekcija. Učinki so hitri, a kratkotrajni (1-1.5 ure).
Toksičnost
Hepatotoksični učinki kokaina
V hepatocitih se ob dodatku fenobarbitala inducira citokrom p 450→ ↑oksidativni metabolizem kokaina, ↓GSH, posledično ↑lipidno peroksidacijo in celično smrt pri nizkih koncentracijah kokaina.
V hepatocitih brez fenobarbitala so te spremembe manj izrazite. Visoke koncentracije kokaina: ↑Ca++. Rabdomioliza in hipertermija po uživanju kokaina
Rabdomioliza z mioglobinurio in hipertermija sta pridruženi nevrološkim zapletom (adrenergična prekomerna stimulacija→vazokonstrikcija, ishemija) uživanja kokaina, kar močno spominja na nevroleptični maligni sindrom.

3. DEPRESORJI CŽS

3.1 ALKOHOL
Farmakološki učinki
Farmakološka potenca je razpon plazemskih koncentracij, ki povzročajo farmakološki efekt. Pri etanolu je minimalna konc. 10 mmol/l (=46mg/100ml plazme), ki jo dosežemo, če zaužijemo 8-12 g etanola (=kozarec vina). Razmerje med plazemsko konc. in vplivom variira.

Učinki na CŽS: deluje kot depresor. Etanol spremeni fluidnost membran, še pomembneje pa deluje na receptorje in prepustnost ionskih kanalov:
• pospešuje GABA-posredovano inhibicijo (ojača delovanje GABA ob vezavi na GABAA receptorje)
• inhibira odpiranje napetostno odvisnih Ca++ kanalov (prepreči sprostitev sinaptičnega transmitorja)
• inhibira funkcijo glutamatnih receptorjev (med drugim NMDA-receptorjev, ki imajo vlogo pri učenju in spominu)
Pogosto se pri intoksikaciji z etanolom pojavita impulzivnost in nasilnost, toda razumeti moramo, da alkohol še vedno deluje kot izraziti depresor na celičnem nivoju, kar ima za posledico deinhibicijo v posameznih delih možganov. Akutna intoksikacija izzove nejasno govorjenje, motnje v motoriki, povečano samozavest, evforijo, različna razpoloženja, ki pri močni intoksikaciji postanejo labilna. Intelektualne zmožnosti ter zmožnosti zaznavanja padejo. Poleg teh motenj pa etanol pri kroničnih pivcih povzroča tudi ireverzibilni nevrološki sindrom, ki je posledica delovanja metabolitov etanola in tudi etanola samega. Pri tem prihaja do demence, degeneracije v malih možganih, periferne nevro- in miopatije. Nekaterim od teh sprememb botruje tudi pomanjkanje tiamina, ki je pri alkoholikih pogosto.

Učinki na jetra: pokažejo se pri kroničnem uživanju alkohola. Najprej pride do zamaščenosti jeter. Poškodba napreduje v hepatitis in končno v ireverzibilno jetrno nekrozo in fibrozo.

Učinki na druge sisteme: centralni učinek v vazomotoričnem centru povzroča kutano vazodilatacijo. Pri tem pride do navideznega občutka toplote in povečanega izgubljanja le-te. Poveča se tudi izločanje želodčnega soka in zaradi draženja lahko pride do poškodb gastrične sluznice. Pri kroničnih alkoholikih nastopi tudi feminizacija zaradi okvarjene testikularne sinteze steroidov.

Učinki na fetalni razvoj: zaradi močnega pitja v nosečnosti se pri plodu lahko razvije fetalni alkoholni sindrom. Posledica je abnormalna fizionomija obraza, zavrta rast, mentalna zaostalost in druge anatomske abnormalnosti. Tako etanol kot acetilaldehid zavirata celično delitev in migracijo v kulturi, predvidevajo torej, da je enak učinek tudi in vivo.

Farmakokinetika
Etanol je dobro topen v lipidih. V želodcu in tankem črevesu se zelo hitro absorbira in že pri prvem prehodu skozi jetra se del odstrani, vendar pa je ta količina pri višjih koncentracijah etanola vedno manjša zaradi hitre zasičenosti jetrnih encimov. Večji delež alkohola potem uide v sistemski obtok, kjer se porazdeli po tekočinah v telesu. 90 etanola se v telesu metabolizira, 5-10 pa ga izločimo z dihanjem ali z urinom.
Etanol se metabolizira z zaporednimi oksidacijami, pri katerih sodelujeta encima alkoholna dehidrogenaza ter aldehidna dehidrogenaza. Končni produkti so acetat ter dva NADH. Okoli 25 etanola metabolizira mikrosomni etanol oksidirajoči sistem (MEOS) in na tem mestu pride do interakcije etanola in zdravil.




Toksičnost
Izhaja iz tekmovanja teh oksidacij z drugimi reakcijami za razpoložljivi NAD+ ter padca ravnotežja NAD+/NADH (nabiranje laktata, upočasnitev Krebsovega cikla, inhibicija glukoneogeneze). Sam etanol ni tako zelo toksičen, so pa toksični njegovi estri, ki nastajajo v tkivih. Prav tako je zelo reaktiven in toksičen acetaldehid; tega jetra skoraj popolnoma metabolizirajo v acetat, nekaj pa ga vseeno uhaja v kri. Tu majhna količina praktično nima učinka, razen v primeru prisotnosti zdravil, ki inhibirajo aldehidno dehidrogenazo in s tem povečajo konc. acetaldehida (disulfiram); takrat pride do zelo neugodnega odziva (hiperventilacija, tahikardija, panika) zaradi kopičenja v krvi. Podoben učinek ima na Azijce, in sicer zaradi genetske variante aldehidne dehidrogenaze, ki ni dovolj učinkovita.
Metanol se presnavlja dlje časa kot etanol in njegova koncentracija v krvi vztraja lahko nekaj dni. Metabolizira se po enaki poti kot etanol, le da sta nastala produkta formaldehid namesto acetaldehida in format namesto acetata. Formaldehid hitro reagira s proteini Krebsovega cikla in jih tako inaktivira (sledi huda acidoza), format pa se v Krebsovem ciklu ne more uporabljati (kot acetat), se zato nabira in povzroča škodo. Posebno nevarnen je nastanek formaldehida v mrežnici, saj lahko povzroči slepoto.

Toleranca in odvisnost
Toleranca: kaže se na dveh nivojih, pospeši se metabolizem etanola, kar imenujemo farmakokinetična toleranca in v 30 zmanjša učinek alkohola. V 60 pa se učinek alkohola zmanjša na račun tkivne tolerance, mehanizem tega pa še ni raziskan. Ta učinek alkohola lahko približno dvakrat zmanjša.
Odvisnost: kronična izpostavljenost etanolu povzroča spremembe v nevronih CŽS – zniža se gostota GABAA receptorjev, hkrati pa se povišata gostoti Ca++ napetostno odvisnih kanalov in NMDA receptorjev. Akutni učinek etanola je zmanjšanje sproščanja nevrotransmiterjev, pri kronični izpostavljenosti pa se vstopanje Ca++ povrne zaradi proliferacije Ca++ kanalov. Če etanola ni, je sproščanje nevrotransmiterja večje od normalnega, kar bi bilo lahko povezano s simptomi, ki jih povzroča abstinenca. Odtegnitveni sindrom se pojavi po približno osmih urah (ko se etanol dokončno metabolizira). Po nekaj dneh se razvije t.i. »delirium tremens«, pacient postane zmeden, nemiren in celo agresiven, sledijo lahko močne halucinacije.


3.2 BARBITURATI
Delovanje
Imajo depresivno dejavnost na CNS. Delujejo tako, da zvišujejo akcijo GABA z nespecifično vezavo na GABA receptor/kloridni kanal. Efekti so podobni kot pri inhalaciji anestetikov in varirajo od sedacije in redukcije anksioznosti do vrtoglavice, opotekanja, zmedenosti, respiratorne in kardiovaskularne depresije ter smrti pri jemanju prevelikih količin (10 x dovoljena doza).
Pri dolgotrajni uporabi se pojavi toleranca in odvisnost ter močna indukcija hepatičnih encimov, ki metabolizirajo droge = citokroma P-450. S tem se poveča metabolna degradacija različnih drugih zdravil kot so: antihistaminiki, uspavalne tablete, tablete za alergijo, krče, adrenokortikoidi, kar povzroči nezaželene interakcije med zdravili. Povzročajo tudi stranske učinke, ki se še posebej izrazijo pri otrocih in starejših osebah. To so vrtoglavica, vročina, boleče grlo, tiščanje v prsih, bolečine v mišicah in sklepih, otekle veke, razjede na ustnici, akutna porfirija…

Uporaba
Uporabljajo se predvsem kot sredstvo za anestezijo, za pomiritev pred operacijo, za pomiritev krčev pri epilepsiji, za zdravljenje anksioznosti, pri operacijah možganov in pri možganski poškodbi za ublažitev hipertenzije.Pri poškodbi pride do zatekanja možgan zaradi nabiranja tekočine ter posledično do hipertenzije. Barbiturati zmanjšajo metabolne zahteve možganskega tkiva ter upočasnijo cerebralni krvni pretok in s tem povzočijo vazokonstrikcijo ter zmanjšajo zatekanje in s tem reducirajo krvni tlak ter zmanjšajo možnost nadalnje poškodbe. Predstavniki: fenobarbiton (pri zdravljenju epileptičnih napadov), Sekobarbital (Seconal), Pentobarbital (Barbita - sedativ), tiopenton…

3.3 TOBAK
Farmakološki učinki in mehanizem delovanja
Nikotin je agonist, ki se veže na nikotinske (acetilholinske) receptorje, ki jih najdemo v živčno-mišičnih stikih, avtonomnih ganglijih in v možganih. To ima za posledico odprtje kanalčka (ki je hkrati nikotinski receptor) in s tem povečano prevodnost za Na+, Ca++ in K+ ione. Glavni učinki delovanja nikotina so sledeči:

1. Inhibicija spinalnih refleksov
Nikotin stimulira Renshawove celice v sprednjem hrbtenjačnem rogu, ki posredujejo živčni signal s kolateral motonevronov in delujejo inhibitorno na motonevrone.
2. Povišana možganska aktivnost (merjenje EEG)
Kratki vdihi cigaretnega dima delujejo stimulativno, dolgi in globoki pa pomirjevalno (različna doza). Ta učinek se odrazi zato, ker se nikotinski receptorji po določenem času inaktivirajo, kar povzroči sinaptični blok.
3. Stimulacija avtonomnih ganglijev in perifernih receptorjev (predvsem v pljučih in srcu)
Stimulacija teh receptorjev se odrazi s tahikardijo, povečano dejavnostjo srca in višjim arterijskim tlakom, zmanjšano gastrointestinalno motiliteto in potenjem. Poveča se tudi izločanje adrenalina iz nadledvične žleze.

Zasvojenost
- pri dolgotrajnem uživanju nikotina se poveča število nikotinskih receptorjev v možganih, vendar se celični učinki kljub temu zmanjšajo, kar nakazuje na to, da so nekateri receptorji nefunkcionalni (to razloži pojav tolerance)
- nikotin poveča sproščanje dopamina v nucleus accumbens, kar je povezano z občutjem ugodja
- po prenehanju kajenja se pojavijo povečana razdražljivost, zmanjšanje psihomotoričnih sposobnosti, agresivnost in motnje spanja
- fizična zasvojenost izgine po 2-3 tednih po prenehanju kajenja, želja po cigareti pa vztraja dlje
Toksičnost
Cigaretni dim vsebuje poleg nikotina še katran, ogljikov monoksid, NO2, formaldehid in druge. Kajenje lahko privede do nastanka različnih obolenj, med drugimi do pljučnega raka, kroničnega bronhitisa in koronarne bolezni. Pljučni rak nastane zaradi stresnega delovanja reaktivnih snovi (katran, formaldehid, NO2, drugo) na dihalno sluznico. Delovanje teh snovi lahko povzroči tudi nastanek kroničnega bronhitisa in pljučnega emfizema. Nikotin deluje kot vazokonstriktor in zato zmanjša pretok krvi skozi tkiva (kar upočasnjuje razvoj ploda). Ogljikov monoksid ima veliko afiniteto do hemoglobina in zato zmanjšuje oksigeniranost krvi. V krvi povprečnih kadilcev je 2,5 hemoglobina zasedenega z CO. V krvi kadilcev, ki veliko kadijo, pa znaša ta delež 15 . Pri tem velja omeniti še to, da ima plodova kri večjo afiniteto do CO kot kri odraslega človeka.

4. HALUCINOGENI

4.1 LSD (lizergični kislinski diamid)

Je indolski alkaloidni derivat, ki ima halucinogeno in iluzogeno aktivnost. Najpogostejši način jemanja je oralno jemanje, možno je tudi nosno vdihavanje in intravenski odmerki.

Farmakokinetika
Absorpcija LSD skozi GIT je hitra, najvišja koncentracija se pojavi 20-60 min po zaužitju. Po telesu se hitro razporedi: v možganih se sicer najhitreje doseže celokupno najmanjša koncentracija; večja je v centrih možganov, ki imajo vodilno vlogo pri regulaciji čustev. Izloča se skozi žolč in urin; v jetrih nastanejo iz LSD-ja številni metaboliti in samo majhna količina odmerka se z urinom izloči nespremenjena. Droga torej penetrira skozi krvno-možgansko bariero v CZS, koncentrira se v vidnih področjih možganov in limfatičnih organih (retikulo-endotelijski sistem). Eliminacijska razpolovna doba je približno 2,5-3 ure.

Mehanizem delovanja
Po mehanizmu delovanja je mešani agonist/antagonist 5-HT (5-dihidroksi triptaminskih) receptorjev, veže se na 5-HT1 in 5-HT2 receptorje. Običajna doza LSD povzroči simpatikomimetične učinke, kot so hipertermija, rabdomioliza, hipertenzija, hiperrefleksija, tremorji, mišična šibkost ter motnje v zaznavanju, vidne iluzije, halucinacije v živih barvah, izguba občutka za čas, slabša sposobnost mišljenja, motnje spomina, znake depersonalizacije.
Z LSD se aktivira večina možganskih centrov z receptorji za dopamin. LSD najprej prizadane najstarejše dele možganov (podaljšano hrbtenjačo, velike možgane, češeriko, hipotalamus, hipofizo), nato pa se preko krvožilja razširi do srednjih in nato do zadnjih možganov (motena je interpretacija vida), področja za sluh, malih možganov in ostalih centrov, ki nadzirajo interpretacijo senzoričnih zaznav in motorične funkcije.

Toksični učinki LSD na organske sisteme pri človeku
Akutna toksičnost oziroma kronična toksičnost se izražata na sledečih organskih sistemih:
-CŽS: vedenjski učinki. Učinkuje na ekstrapiramidni sistem in regulacijo izločanja prolaktina (preko interakcije z dopaminskimi receptorji)
-maternica: LSD povzroča gladkomišično stimulacijo. Stimulantno delovanje vključuje serotoninergične, alfa-adrenergične in ostale učinke. Občutljivost maternice se spremeni med nosečnostjo, verjetno zaradi povečanega števila alfa1 receptorjev.
-ostale gladke mišice: na bronhiolarne gladke mišice nima poznanih toksičnih učinkov, gladke mišice GIT so različno občutljive

Povezava LSD z nosečnostjo
Podobno kot večina živalskih študij na LSD-ju ni pokazalo stranskih učinkov pri plodu (razen izgube telesne teže pri velikih dozah ter vidnih defektov pri hrčkih in miših), tudi pri človeku niso opazili pomembnejše povezave med jemanjem LSD nosečnice in prizadetostjo fetusa. Nekatere druge podobne študije pa navajajo, da jemanje LSD med nosečnostjo povzroča kromosomske aberacije in poveča tveganje za kongenitalne motnje pri plodu v približno 4 fetusov (defekti v razvoju udov, megakolon, nekatere srčne bolezni, Fallotova tetrologija, motnje v delovanju atrioventrikularne zaklopke, hidrocefalus, celo anencefalija).

Toleranca, odvisnost
Fizična odvisnost z LSD ni poznana, psihična pa je pogosta. Toleranca se razvije hitro; ponavljajoči dnevni odmerki postanejo neučinkoviti po 3 – 4 dneh; odtegnitveni sindrom ni bil opažen.

4.2 MARIHUANA
Njena glavna psihoaktivna substanca je Δ9–tetrahidrokanabinol (THC). Učinki se pokažejo takoj, ko vstopi v možgane in trajajo do 3 ur. Če jo zaužijemo s hrano ali pijačo, se pojavijo kratkotrajni učinki počasneje in trajajo dlje. Pri kajenju pride v kri mnogokrat več THC, učinki se pojavijo takoj (pospešeno bitje srca, relaksacija bronhijev, rdeče oči zaradi razširitve krvnih žil). THC se zaradi lipidotopnosti po prestopu iz plazme kopiči v maščobnem tkivu. Ima dolg razpolovni čas (4-5 dni), zato se ga lahko dokaže še mesece po užitju.

Mehanizem delovanja
Po kajenju marihuane THC hitro difundira skozi pljuča v kri, ki jo prenese po telesu. Veže se na posebne endogene kanabinoidne receptorje (CB1 v CŽS in CB2 v limfatičnem tkivu).

Toksičnost
V nizki koncentraciji (z 1 ali manj ∆9-THC) ne povzroči resnih oslabitev vitalnih funkcij, vendar je kajenje smrtno nevarno takrat, ko naraste krvna koncentracija ∆9-THC nad 30mg/kg telesne teže človeka. Organski sistemi, na katere vpliva, so:
- CŽS: V možganih se THC veže na CB1 receptorje živčnih celic in vpliva na njihovo delovanje (predvsem v predelih z veliko receptorjev)

Predel možganov Učinek THC
Dopaminska pot
(tegmentum  n.accumbens) Stimulira n.accumbens dopaminske poti, ki velja za nagradni predel možganov, saj sprošča dopamin, ki sproži občutek evforije
Mali možgani in bazalni gangliji Prizadeta koordinacija gibov, ravnotežje, drža in reakcijski čas (možen vzrok nesreč)
Hipokampus Prizadeto učenje in kratkotrajni spomin
Korteks velikih možganov Prizadete višje kognitivne funkcije
-jetra: pri kroničnih in težkih uporabnikih lahko pride do degeneracije jetrnega parenhima, nato pa ciroze.
-pljuča: dim marihuane ne vsebuje nikotina, ima pa več katrana kot cigaretni dim in veliko kancerogenov, zato poveča nevarnost obolevnosti za rakom. Ker cigarete marihuane nimajo filtrov, je pri njihovem kajenju večja možnost infekcije. Pri akutni uporabi pride do povišanja frekvence dihanja in povečanja premera dihalnih poti, pri kronični pa nastopijo poškodbe sluznice traheje in glavnih bronhov ter trajno zmanjšanje premera dihalnih poti, posledično pa bronhitis, astma idr. -kardiovaskularni sistem: kajenje marihuane poveča nevarnost srčnega napada, saj poviša krvni pritisk, srčni utrip, minutni volumen in porabo kisika v miokardu ter zniža kapaciteto krvi za prenos kisika. Pride lahko do poslabšanja angine pectoris. -gastrointestinalni trakt: pri kroničnih uporabnikih kanabinoidov (inhalacija ali peroralno uživanje) nastopijo diareja, trebušni krči in gastroenteritis, pogosta pa je izguba teže. -reproduktivni sistem: kronična uporaba marihuane je pri podganah znižala raven izločanja testosterona in reverzibilno zavrla spermatogenezo, spermiji pa so bili morfološko spremenjeni in manj gibljivi. Pri človeku so ti učinki manj jasni. Pri ženskah so pogostejše menstrualne težave z anovulatornimi cikli.
-imunski sistem: THC oslabi sposobnost imunskega sistema za obrambo pred infekcijskimi boleznimi in rakom.

Povezava marihuane z nosečnostjo Novorojenčki kroničnih uživalk marihuane imajo ponavadi nižjo porodno težo. Po 3. letu starosti so pogosto prizadete kognitivne funkcije, kasneje pa vidno zaznavanje, jezikovno dojemanje in spomin.

Toleranca, odvisnost
Pri kronični uporabi se pojavi toleranca zaradi funkcionalne ali farmakodinamske adaptacije CŽS. Odvisnost, ki se pojavi ob uživanju, pa je zgolj psihična.

5. OPIOIDNI ANALGETIKI

Opioidi so snovi, ki se vežejo na opioidne receptorje. Razdelimo jih na endogene opioide, ki se tvorijo v telesu in se sproščajo iz lokalnih internevronov v zadnjem rogu hrbtenjače in regulirajo percepcijo bolečine v CŽS. Druga skupina so eksogeni opioidni analgetiki, ki jih v telo vnesemo in posnemajo učinke endogenih, s tem ko se vežejo na opioidne receptorje in podaljšajo njihovo aktivacijo.
Endogeni opioidi se sproščajo kot odziv na stres, ob nenadnih obremenitvah, da zavrejo nastanek bolečine. Inhibicija bolečine poteka tudi preko descendentnih noradrenergičnih in serotonergičnih vlaken, ki izvirajo iz možganskega debla (glej sliko 1).
Eksogeni opioidni analgetiki – najvažnejši je morfin, ostali so večinoma njegovi derivati: diacetilmorfin (heroin), kodein, metadon, petidin, pentazocin. Povzročajo analgezijo, depresijo respiracije, pomiritev, pa tudi slabost in bruhanje. Opioidni receptorji so še v črevesju in povzročajo zaprtje. Možna je zloraba in s tem nastanek odvisnosti.
Vrste opioidnih receptorjev
• OP1 (): endogeni ligandi tega receptorja so enkefalini. Ti receptorji imajo vlogo v analgeziji, gastrointestinalni peristaltiki, razpoloženju, vedenju in kardiovaskularni regulaciji.
• OP2 (): endogeni ligandi zanj so dinorfini. Ti receptorji so pomembni pri nocicepciji, diurezi, hranjenju in nevroendokrini sekreciji.
• OP3 (): endogeni ligand zanj so endorfini. Ti receptorji imajo vlogo v analgeziji, respiratorni in kardiovaskularni funkciji, peristaltiki, hranjenju, razpoloženju in sekreciji hormonov. Nanj se z veliko afiniteto veže morfin.
• OP4 (): njihov obstoj so predpostavili zaradi učinkov anksioznosti, pojavljanja halucinacij, nočnih mor, vendar sam receptor še ni raziskan.
Mehanizem delovanja
Vsi opioidni receptorji so povezani z inhibitornim G - proteinom v celični membrani. Vezava opioida na receptor povzroči inhibicijo adenilatne ciklaze, zaradi česar se zmanjša koncentracija cAMP. To pospeši odpiranje K+ kanalov, (posledica česar je hiperpolarizacija) in inhibira odpiranje Ca++ kanalov. Vezava endogenega opioida na receptor povzroči znižanje intracelularne koncentracije Ca++, kar inhibira sproščanje nevrotransmiterja. Aktivnost hrbtenjačnih internevronov se zmanjša in nastopi analgezija. Tako se regulira percepcija bolečine v živčevju.










Eksogeni opioidi oz. opioidni analgetiki lahko povzročijo nastanek odvisnosti, saj se po dolgotrajnem jemanju kompenzatorno poveča ekspresija adenilatne ciklaze in koncentracija cAMP se dvigne na normalno vrednost ( pojavi se toleranca oz. večje doze so potrebne za isti učinek). Po prekinitvi dolgotrajnega uživanja zdravil se količina cAMP poveča, ker ni več inhibicije adenilatne ciklaze, kar sproži sproščanje endogenih zalog Ca++. To povzroči krčenje celic in s tem nastanek abstinenčnega ali odtegnitvenega sindroma, katerega simptomi so: dilatacija zenice, vročina, potenje, piloerekcija, slabost, driska, nespečnost



Slika 1: Nastanek odtegnitvenega sindroma pri opioidnih analgetikih

5.1 MORFIN
Klinično se največ uporablja za lajšanje hudih bolečin v terminalnih stadijih malignih obolenj, pri opeklinah, hujših zlomih, miokardnem infarktu, pri ledvični in žolčni koliki, pri akutnem pljučnem edemu izboljšuje dihanje. Ne uporabimo ga ob povišanem intrakranialnem pritisku, ki se pojavi ob poškodbi glave, ker zmanjšanje dihanja povzroči zadrževanje CO2, ta pa povzroči vazodilatacijo intrakranialnih krvnih žil in s tem posledično še dodatno zvišanje intrakranialnega pritiska. Najpogosteje se aplicira intravensko ali intramuskularno. Razpolovna doba v plazmi je 3-6 ur. Slabo prehaja hematoencefalno bariero, vsi opiodi pa prehajajo preko placente.
Delitev opioidov
Agonisti: meperidin, heroin, metadon (ima daljšo razpolovno dobo, možen oralni privzem, manjšo evforijo, blažji odtegnitveni sindrom), kodein
Antagonisti: Opioidni antagonisti se z veliko afiniteto vežejo na opioidne receptorje vendar ne vzpodbudijo odziva. Pri normalnih posameznikih ne povzročajo vidnejših učinkov, pri odvisnikih pa antagonisti hitro izničijo efekte agonistov, kot je heroin. Predstavnika sta naloxone in naltrexone.
Mešani agonisti – antagonisti: pentazocin
Toksikologija
Glavni učinek je zasvojenost, kronično povezana z nenehnim iskanjem in uporabo droge ter z nevrokemičnimi in molekularnimi spremembami v možganih. Pri uživanju se poviša toleranca, pojavi se fizična odvisnost. Le-ta se razvije pri uživanju večjih odmerkov, ko se telo privadi na prisotnost droge. Če pa se uporaba nenadno prekine, že po nekaj urah pride do odtegnitvenega sindroma. Simptomi so najmočnejši 24 do 48 ur po zadnjem odmerku, prenehajo po enem tednu, pri nekaterih šele čez nekaj mesecev. Odtegnitveni sindrom pri zdravih odraslih ni nikoli smrten, lahko pa povzroči odmrtje zarodka odvisne nosečnice. Za popolno ozdravitev odvisnika je poleg fizične potrebna še psihična ozdravitev. Podobne težave imajo tudi pacienti, ki morajo zaradi kronične bolečine uživati opiate.

Kratko in dolgoročni učinki uporabe heroina
Kratkoročni: depresija respiracije, omejenost mentalnih funkcij, slabost in bruhanje, preprečitev bolečine, spontani splav
Dolgoročni: odvisnost, infekcijske bolezni (HIV, HBV, HCV), kolaps ven, bakterijske infekcije, abscesi, infekcija srčnih zaklopk, artritis in druge revmatične bolezni

Zapleti pri kronični uporabi heroina: kolaps ven, bakterijske infekcije žil in srčnih zaklopk, abscesi in infekcije drugih mehkih tkiv, bolezni jeter in ledvic, pljučne komplikacije (različne vrste pljučnice in tuberkuloza), ki se pojavijo zaradi slabega zdravstvenega stanja odvisnika ali zaradi vpliva heroina na respiratorni center

Številne primesi v heroinu lahko povzročijo poleg naštetega še smrt določenih celic in odpoved vitalnih organov. Posledica imunskega odziva se kaže kot artritis in druge revmatološke bolezni. Z vbrizgavanjem heroina lahko pride do infekcij s HBV, HCV, HIV ter drugimi krvnimi virusi.

Uporaba heroina pri nosečnicah
Resne komplikacije vključujejo splav in prezgodnji porod. Otroci odvisnic so bolj podvrženi sindromu nenadne smrti novorojenčkov. Noseče ženske ne smemo detoksificirati, ker se s tem poveča verjetnost spontanega splava in prezgodnjega poroda. Primernejša je metadonska terapija. Otroci teh žensk kažejo fizično odvisnost od metadona, poveča se možnost za nastanek benignih sprememb pri plodu.

Vzroki smrti pri uživanju opioidov
Depresija respiratornega centra pri prevelikih odmerkih, spremljajoče infekcije, razne primesi v heroinu (uspavala, analgetiki, strihnin, amfetamini, ki lahko v kombinaciji s heroinom povzročijo smrt)

6. VIRI
• Rang H.P., Dale M.M, Ritter J.M.: Pharmacology, Edimbourgh, Livingstone, 3rd edition, 1996; str.654-661
• Goodman&Gilmans Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., McGraw Hill, 1996
• Gale Encyclopedia of Medicine, January 01 1995 by Nancy Ross-Flanigan
• Gale Encyclopedia of Medicine, January 01 1995 by Julia Barrett
• Marijuana: Medical Implications (Hubbard, Franco, Onaivi)
• http://www.unodc.org/odccp/bulletin/bulletin_1972-01-01_2_page003.html#s010
• http://www.cannabis-med.org/english/faq/01-pregnancy.htm
• http://www.nida.nih.gov
• http://www.drugabuse.gov/ResearchReports/heroin/heroin3.html
• http://www.hofmann.org/
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/
• http://www.cds-sca.com
• http://www.hc-sc.gc.ca/hecs-secs/cds/pdf/straight-facts.pdf

You have no rights to post comments