Antihipertenzivi

Datoteke:
DatotekaVelikost
Snemi datoteko (antihipertenzivi.doc)antihipertenzivi.doc162 kB

UVOD

Hipertenzija je najpogostejša bolezen kardiovaskularnega sistema. Povezana je s patološkimi spremembami žilja (npr. ateroskleroza) in hipertrofijo levega prekata, ki vzrokujejo številnim zapletom:
· možganska kap
· bolezen koronarnega žilja in posledičen miokardni infarkt ter nenadna smrt
· srčno popuščanje
· ledvična insuficienca
· disekantna aneurizma aorte

Prav ti zapleti so tisti, ki v največji meri skrajšujejo življensko dobo bolnika. Meja med normalnim in povečanim krvnim tlakom je arbitrarno določena pri 140/90 mmHg. To je krvni tlak pri katerem postane tveganje zaradi posledic hipertenzije večje in zato korist zdravljenja otiplivejša od neugodnosti, ki jih prinasa kronično zdravljenje hipertenzije. Pri danem povečanju krvnega tlaka je tveganje za razvoj zapletov večji pri moških kot pri ženskah ter pri mlajših kot pri starejših.

Bolnike z diastoličnim tlakom med 90 in 95 mmHg na začetku zdravimo z nefarmakološkim zdravljenjem, ki sloni na petih glavnih ukrepih:

1. zmanjšanje stresa
2. dieta (zmanjšan vnos soli, holesterola, alkohola)
3. fizična aktivnost
4. zmanjšanje telesne teže
5. kontrola drugih rizičnih faktorjev za razvoj ateroskleroze

V primeru, ko povprečni diastolični tlak preseže 95 mmHg začnemo s farmakološkim zdravljenjem hipertenzije, ki sloni na administraciji antihipertoničnih zdravil, ki jih delimo na 5 glavnih razredov:

1. diuretiki
2. simpatolitiki
3. vazodilatatorji
4. blokatorji Ca2+ kanalov
5. ACE inhibirorji

Ker je arterijski tlak produkt minutnega volumna srca (MVS) ter perifernega upora (PU), morajo zdravila za znižanje arterijskega tlaka delovati na enega izmed teh dveh faktorjev.
Zdravila znižajo MVS z inhibicijo kontraktilnosti miokarda ali z znižanjem polnitvenega pritiska ventriklov. Slednjega znižajo s spremembo tonusa ven ali volumna krvi preko ledvičnih mehanizmov.
Zdravila zmanjšajo PU s tem, ko povzročijo relaksacijo gladke mišice v arteriolah ali s tem, ko inhibirajo aktivnost sistemov, ki povzročijo konstrikcijo le teh (simpatik).

Bolniki z zelo hudo stopnjo hipertenzije (sistolični tlak nad 210 mmHg, diastoličen nad 120 mmHg) lahko razvijejo fulminantno arteriolopatijo (zadebelitev intime ter posledično okluzijo arteriole), ki je morfološki substrat t.i. sindroma maligne hipertenzije pri katerem se razvijejo progresivne bolezni ledvic, možganov, retine in drugih organov ter mikroangiopatska hemolitična anemija. Nezdravljena maligna hipertenzija je smrtna, zaradi tega je pravočasno zdravljenje takšnih bolnikov ključnega pomena.


PRISTOP K TERAPIJI Z ZDRAVILI

Za konec naj še enkrat opozorimo, da je namen uporabe zgoraj opisanih zdravil, naj jih bolnik jemlje samostojno ali v kombinaciji, uravnavanje krvnega pritiska z najmanjšimi možnimi stranskimi učinki. Idealna bi bila uporaba zdravila, ki bi delovalo na dejanski vzrok hipertenzije, ker pa v večini primerov vzroka hipertenzije ne poznamo (gre za primarno, idiopatsko hipertenzijo), se zadovoljimo z empiričnim pristopom, ki upošteva učinkovitost zdravila, njegovo varnost, vpliv na kvaliteto življenja in na podajnost, možnosti aplikacije in nenazadnje ceno zdravila.
V primerih maligne hipertenzije uporabljamo že na samem začetku kombinacije zdravil, ki imajo prijemališča na različnih mestih delovanja. V bolj benignih primerih hipertenzije pa vedno začnemo z enim samim zdravilom. Za začetno terapijo so primerni diuretiki, beta blokerji, ACE inhibitorji ali Ca-antagonisti. Malo je dokazov, ki bi kateremukoli od njih dajali prednost pred ostalimi. Tako v literaturi (1) zasledimo shemo zdravljenja, ki naj bi upoštevala vse relevantene vidike zdravljenja hipertenzije.

shema 1

V vsakem primeru vedno začnemo z majhno dozo izbranega zdravila. V primeru, ko že ta doza zadostno uravna arterijski tlak, ne dodajamo drugih terapij. Če pa arterijski tlak po 1 do 3 mesecih predpisane terapije ne pade na 140/90 mmHg, začetno dozo podvojimo. Če tudi dvakratna doza ne zadostuje, dodamo majhno dozo tiazidov (diuretiki, ki delujejo na Na, Cl simport v distalnem zvitem tubulu) in nato povečamo dozo začetnega zdravila na polno dozo (ang. full dose). Temu sledi povečevanje doz tiazidov, menjava začetnega zdravila ob nadaljevanju uporabe tiazida in nato še uporaba kombinacij zdravil (eg. ACE inhibitor + Ca-antagonist ali trojna kombinacija z diuretikom, ACE inhibitorjem in hidralazinom(vazodilatator)).
Ko s terapijo uravnamo arterijski tlak, začnemo postopoma zmanjševati doze zdravil, da bi končno dosegli minimalni še učinkoviti terapevtski program, ki bo arterijski tlak ohranjal pod 140/90 mmHg.


Pet skupin pacientov s hipertenzijo pri katerih moramo posebno paziti, ko jim predpisujemo antihipertenzivno terapijo so:

1. Pacienti z ledvično boleznijo
Zmanjšanje arterijskega tlaka pri pacientih s slabo ledvično funkcijo lahko vodi v povečano koncentracijo serumskega kreatinina. Če se to zgodi pri bolnikih, ki jih zdravimo z ACE inhibitorji, moramo biti previdni, saj gre lahko za bilateralno bolezen renalnih arterij. Njihova ledvična funkcija se bo slabšala dokler jim bomo dajali ACE inhibitor. ACE inhibitorji so kontraindicirani pri pacientih z bilateralno stenozo ledvičnih arterij, ne pa pri unilateralni stenozi ali kronični ledvični insuficienci.

2. Pacienti z boleznijo koronarnih arterij
Pri teh bolnikih moramo biti pazljivi pri dajanju tiazidov, ki so lahko odgovorni za padec serumskega K+. Beta-blokatorje moramo odvzemati počasi, če sploh. Blokatorji Ca2+ kanalčkov in ACE inhibitorji so pri teh bolnikih lahko koristni, saj minimizirajo številne potencialne reakcije drugih zdravil, predvsem nespecifičnih vazodilatatorjev.

3. Pacienti s sladkorno boleznijo
Številna antihipertenzivna zdravila vplivajo na metabolizem glukoze, zato moramo biti pri izbiri terapije za sladkornega bolnika posebej pazljivi. ACE inhibitorji so lahko zelo učinkoviti, saj nimajo znanih vplivov na metabolizem glukoze ali lipidov. Lahko celo minimizirajo razvoj diabetične nefropatije s tem, ko znižajo upor v ledvičnih žilah in renalni perfuzijski tlak (glavni faktor ledvične okvare pri teh bolnikih)

4. Nosečnice
Posebno težko zdravimo bolnice, ki so noseče in hipertenzivne oz. tiste, ki so razvile hipertenzijo med nosečnostjo (preeklampsija, eklampsija). Zmanjšanje arterijskega tlaka lahko rezultira v redukciji placentarne in fetalne perfuzije, zato ponavadi indiciramo konzervativen pristop k terapiji.
Kontraindicirani so: huda restrikcija soli in/ali diuretiki, beta-blokatorji, nitroprusid, ACE inhibitorji. Najpogosteje uporabljamo metildopo in hidralazin ter manj inhibitorje Ca2+ kanalov.

5. Starejši pacienti
Nizke doze antihipertenzivnih zdravil zmanjšajo pogostnost možganskih kapi pri zdravih starejših bolnikih. Ne vemo v kolikšni meri to velja za bolnike z drugimi boleznimi, zato je pri teh bolnikih pomembna individualizacija terapije.





DIURETIKI

V šestdesetih in sedemdesetih letih so bili diuretiki glavni antihipertenzivi. V zadnjih letih se njihova vloga v zdravljenju hipertenzije zmanjšuje, ker se bolj zavedamo njihovih stranskih učinkov in ker so medtem odkrili druga zdravila, ki teh nimajo. Poznamo tri glavne skupine diuretikov:
1. Tiazidni diuretiki (in sorodna zdravila),
2. diuretiki Henlejeve zanke in
3. diuretiki, ki zadržujejo kalij.

Mesta, kjer prijemljejo (povečajo izločanje vode in soli v ledvicah), so označena na sliki ($1). Tiazidni diuretiki delujejo na mesto II (dist. zviti tubul), diuretiki Henlejeve zanke na mesto III (asc. krak Henlejeve zanke) in diuretiki, ki zadržujejo kalij na mesto IV (dist. tubul in zbiralce).

(slika KNJIGA str.59)

1. TIAZIDNI DIURETIKI

Mehanizem delovanja
V distalnih tubulih zmanjšujejo resorpcijo natrija. Zmanjša se volumen ECT, polnilni tlak, venski priliv in posledično arterijski tlak. Ob dolgotrajnem dajanju diuretikov se periferni žilni upor sčasoma normalizira. Pogoj za uspešnost terapije z diuretiki je, da je bil primarni vzrok hipertenzije prav prevelik volumen CSL in ne npr. stalno povišana konc. renina in aldosterona (njuni konc. tiazidni diuretiki še dodatno dvignejo). Tiazidi obenem aktivirajo vazodepresorne mehanizme. Slika ($2) prikazuje časovni vpliv terapije s tiazidnimi diuretiki.

(slika KNJIGA str. 60)

Ker tiazidni diuretiki spodbujajo izločanje kalija, se pri do 40 pacientov pojavi glavni stranski učinek in zaplet - hipokaliemija. Fiziološki efekti povišanega nivoja kalija v plazmi so številni, našteli bomo le nekaj pomembnejših: mtb. alkaloza, aritmije, ledvične okvare ... Bolnikom, ki te diuretike prejemajo, zato občasno pregledujejo serumski kalij.
Uporabljamo jih lahko same ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi, uporabljamo pa jih tudi pri zdravljenju srčne odpovedi, ker z zmanjšanjem venskega priliva razbremenijo srce. Tiazidni diuretiki so primernejši za zdravljenje blagih hipertenzij, za hujše primere so primernejši diuretiki Henlejeve zanke.

Farmakokinetika
Na splošno se dobro absorbirajo iz prebavil, so pa med posameznimi spojinami razlike (hidrotiazid dobro, klortiazid slabše). Vsi se izločajo nespremenjeni z urinom.
Nekateri tiazidni diuretiki
HIDROKLOROTIAZID, KLORTALIDON, ENALAPRIL, KLOPAMID
Tiazidnim diuretikom sorodna snov
INDAPAMID

2. DIURETIKI HENLEJEVE ZANKE

A. FUROSEMID
Mehanizem delovanja
Preprečuje kotransport natrija in kalija v asc. kraku zanke. V proks. tubulu rahlo zavira karboanhidrazo. Je zelo močan diuretik, katerega učinek je sorazmeren danemu odmerku. Aktivno se izloča v tubul v proks. delu, tako da je njegova konc. na mestu prijemanja velika. Deluje iz notranjosti sečne poti.
Znižuje volumen ECT in tako krvni tlak. Preprečuje tudi izločanje kalikreina in poveča izločanje prostaglandinov v ledvicah, ki imajo vazodilatacijski in hipotenzivni učinek.
Farmakokinetika
Se hitro absorbira v prebavilih. Pri oralnem jemanju začne učinkovati po 30 minutah. Max. učinek po 1 uri, deluje pa 4 do 6 ur. Ker je njegov učinek kratkotrajen, potrebujemo več doz na dan. Njegova prednost pred drugimi diuretiki je, da deluje tudi, če je glomerulna filtracija znižana.

Stranski učinki, kontraindikacije
Hipokaliemija, hipovolemija, hiponatremija, mtb. alkaloza...

B. BUMETANID
Mehanizem delovanja
Enak kot pri furosemidu.
Farmakokinetika
Deluje še hitreje, a učinkuje krajši čas. Razpolovna doba v plazmi je 3,5 ure.
Ni primeren za nosečnice.


Nekateri diuretiki Henlejeve zanke
FUROSEMID, BUMETANID

3. DIURETIKI, KI ZADRŽUJEJO KALIJ

A. SPIRONOLAKTON
Mehanizem delovanja
Kompetitivni antagonist aldosterona. Preprečuje resorpcijo natrija, ki se izmenja za kalij. Zmanjša volumen ECF. Zavira tudi sintezo aldosterona.
Farmakokinetika
Se hitro absorbira iz prebavil. Max. koncentracijo v plazmi doseže v 2 urah. Presnavlja se v jetrih, mnogi metaboliti so biološko aktivni. Večina biološke aktivnosti spironolakton odpade na njegov metabolit kanrenon.
Stranski učinki, kontraindikacije
Stranski učinki so pomembni, saj zaradi njih 5 bolnikov preneha z jemanjem. Draženje prebavnega trakta, utrujenost, letargija, hiperkalemija, slabost, bruhanje, glavobol, izsušenost. Ne dajemo ga bolnikom z ledvično odpovedjo in nosečnicam.



B. AMILORID
Mehanizem delovanja
Ovira izmenjavo kalija za natrij. To ima le majhen efekt, saj se tako izloči le 5 filtriranega natrija. Zmanjša izločanje magnezija. Ker je njegov učinek neposreden, deluje hitreje kot spironolakton.
Farmakokinetika
Absorbira se le 50 odmerka. Po 2 urah začne delovati.
Stranski učinki, kontraindikacije
Hiperkaliemija. Ne dajemo h hiperkaliemiji nagnjenim.

C. TRIAMTEREN
Mehanizem delovanja
Podoben amiloridu.
Farmakokinetika
Se hitro absorbira. Presnavlja se v jetrih, presnovki niso aktivni. Maksimalni učinek se pokaže šele po nekaj dneh.
Stranski učinki, kontraindikacije
Driska, slabost, bruhanje, šibkost, hiperkaliemija. Pri napredovali ledvični in jetrni odpovedi zdravila ne dajemo.

Nekateri diuretiki, ki zadržujejo kalij
SPIRONOLAKTON, AMILORID,TRIAMTEREN

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Literatura: FARMAKOTERAPIJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE, Aleš Žemva, 1. izd., Novo Mesto; Krka, 1993

Nina Gorišek in Matevž Srpčič




CENTRALNI AGONISTI ALFA

Zmanjšajo sproščanje transmiterjev iz simpatičnih nevronov ter tako zmanjšajo simpatikov tonus.

KLONIDIN
Je a 2 agonist visoko lipofilen; prehaja skozi hematoencefalno bariero.
Aktivacija postsinaptičnih a 2 receptorjev poveča aktivnost centralnih vazomotornih nevronov ® padec arterijskega pritiska. Aktivacija presinaptičnih a 2 receptorjev ®Ż
sproščanje noradrenalina in acetilholina.

METILDOPA
Metildopa se trasportira preko hematoencefalne bariere. Nato poteče dekarboksilacija,
ter še hidroksilacija ® a -metil NA (a- metilnoadrenalin), ki je lažni transmiter. Ta se izloča na enak način kot noradrenalin, vendar ga izpodriva. V svojem delovanju na adrenoceptorje se loči od NA v dveh pogledih: ima manjši učinek na a1R(manj vazokonstriktoren) in bolj deluje na presinaptične a2R( tako avtoinhibitorni mehanizem na izločanje transmiterjev deluje močneje). Deluje tudi inhibitorno na encim dopa-dekarboksilazo.

Stranski učinki:
- ortostatska hipotenzija, ekstrapirimidalni Parkinson-like simptomi, kožne reakcije, poškodbe jeter, imunsko- hemolitična anemija.

TRIMETAFAN-GANGLIJSKI BLOKATOR

Prijemališče:
Trimetafan je antagonist Ach (kompetitivni inhibitor) v symp. in parasymp.ganglijih (nikotinski receptorji). Onemogoča depolarizacijsko delovanje Ach na postsinaptične ganglijske celice.

Mehanizem delovanja:
Blokira symp., zato ni vazomotornih impulzov v gladke mišice krvnih žil ® hipotenzija (bolj je izražena v stoječem položaju ® posturalna hipotenzija.
* dilatacija arteriol® Ż arterijski tlak (p3)
* dilatacija ven ® Ż venski priliv (VP) ® Ż minutni volumen srca (MVS)
Trimetafan je indiciran pri hipertenzivnih kurah.


Stranski učinki:
Pri zdravljenju se uporablja predvsem delovanje na symp., učinki delovanja na parasymp. pa so nezaželjeni.
* zavora symp.: - ortostatična hipotenzija
- hipotenzija med naporom
- Ż znojenje
* zavora parasymp.: - atonija črevesja in mehurja
- Ż sekrecije v GIT
- motena akomodacija na bližino


a in b ZAVIRALCI

Tabela 1: Razdelitev adrenergičnih receptorjev
_____________________________________________________________________________________________________
RECEPTOR a b
__________________________________________________________________________________
RECEPTOR a1 a2 b1 b2 b3
__________________________________________________________________________________
LOKALIZACIJA koronarne arterije kože, srce pljuča maščevje
V TELESU arteriole, vranica, gl.miš.v GIT jetra
m.dilatator pupilae, gl.miš.žil
m.sfincter (mehur)
črevo (GIT)
__________________________________________________________________________________
LOKALIZACIJA Postsinaptično *Presinaptično ** ** **
V SINAPSI Postsinaptično Postsinaptično Postsinaptično Postsinaptično
__________________________________________________________________________________
SEKUNDARNI inozitol ŻcAMP ­cAMP ­cAMP ­ cAMP
OBVEŠČEVALEC trifosfat (ITP),
diacilglicerol
__________________________________________________________________________________
UČINEK vazokonstr. vazokonstr. stim.srce bronhodilatac. ­ lipoliza
relaks.gladke vazodilatacija
­ sproščanje glikogenoliza
renina
__________________________________________________________________________________

* Noradrenalin (NA), ki deluje na a2 presinaptične receptorje, preko negativne povratne zanke zavre sproščanje NA iz živčnih končičev.
** Poznani so tudi presinaptični bR, ki preko adenilatne ciklaze povzročijo povečano sproščanje NA.

a zaviralce delimo:
1. neselektivni antaginisti a-R
2. selektivni a1 zaviralci
3. selektivni a2 zaviralci
4. derivati ergot-a



A.Neselektivni antagonistia -R (zasedajo a1 in a2 receptorje)

FENOKSIBENZAMIN: povzroči padec p2; zaradi tega pride do refleksnega povečanja utripnega volumna in frekfence srca preko b receptorjev.

FENTOLAMIN: Ż p2; pride do povečanja sproščanja NA zaradi blokade a2 rec., kar se kaže kot ojačanje refleksne tahikardije. Lahko se pojavijo tudi drugi stranski učinki: ortostatska hipotenzija, zvečanje motilitete GIT, mioza, zadrževanje soli in vode, impotenca.

LABETALOL: blokira a in b rec..

B.Selektivni a1 zaviralci:

To so PRAZOSIN, DOXAZOSIN, TERAZOSIN.

So visoko selektivna zdravila za a1 rec. in povzročijo (Ż p2).Srčna frekfenca se manj zviša. Zaradi padca CVP pade tudi MVS, zato je hipotenzija bolj dramatična kot pri prvi skupini.


Pripravila: Simona Javornik






VAZODILATATORJI

HYDRAZINE (1 - Hydrazinophthalazine)
Sprva so ga uporabljali kot zdravilo za tahikardijo in tahifilaksijo, kasneje pa je postal prvo oralno zdravilo proti hipertenziji. V kombinaciji z diuretiki in simpatolitičnimi agensi je Hydralazine (H) dajal boljše rezultate.

Lokacija in mehanizem delovanja
H neposredno povzroča relaksacijo gladkih mišic arteriol , ne deluje pa na gladke mišice venskega sistema in na kapacitetne žile ( npr. epikardialne koronarne arterije). Vazodilatacija je posledica stimulacije simpatičnega živčnega sistema, kar povzroči tahikardijo, povečano kontraktilnost srca, povečano aktivnost plazemskega renina in zadrževanje tekočine. Čeprav so vsi ti učinki antagonistični terapevtskemu delovanju H, ima le ta sposobnost stimulacije sprostitve nor epinefrina iz simpatičnih živčnih končičev. Tako lahko direktno vpliva na kontraktilnost miokarda.

Farmakološki učinki
H deluje večinoma na kardiovaskularni sistem. Padec krvnega tlaka zaradi H je povezan s selektivno zmanjšano upornostjo v koronarnih, možganski in renalni cirkulaciji ter z manjšim efektom v koži in mišicah. H enakomerno zniža krvni tlak v stoječem in ležečem položaju saj močneje dilatira arteriole in vene. Kljub temu da zniža pljučno vaskularno rezistenco, pa povečan MVS lahko povzroči rahlo pljučno hipertenzijo. Ta efekt kompenziramo z dodajanjem blokatorjev ß - adrenergičnih receptorjev.

Absorpcija, metabolizem in izločanje
H se dobro absorbira v GIT, vendar pa je sistemska koncentracija razpoložljivega H nizka, saj se ga 16 hitro, 35 pa počasi acetilira. Ob prisotnosti hitrih acetilatorjev je potrebna večja koncentracija H za enak sistemski učinek. N- acetiliranje poteka v črevesu in /ali v jetrih. Stopnja acetilacije je genetsko določena.
Razpolovna doba H je ena ura, klirence pa 50 ml/kg min. Obstaja tudi ekstrahepatični metabolizem H. H hitro reagira z a- keto kislinami in z njimi tvori hydrazone. Čeprav stopnja acetilacije določa razpoložljivost H, pa ne igra vloge v sistemski eliminaciji.
Najvišjo koncentracijo v plazmi doseže H v 30-120min po zaužitju. Istočasno je tudi njegov hipotenzivni učinek največji. Čeprav znaša njegova razpolovna doba eno uro, traja njegov hipotenzivni efekt do 12 ur.

Toksičnost in kontraindikacije
Pojavita se lahko dva stranska učinka. Pri prvem se pojavijo glavobol, slabost, vročinski valovi, hipotenzija, tahikardija, vrtoglavica in angina pectoris. Miokardna ishemija se pojavi zaradi povečane potrebe po kisiku, ki jo povzročijo baroreceptorji s stimulacijo simpatika in zato, ker H ne dilatira koroanrnih arterij. Zaradi vazodilatacije v drugih organih pa so ishemična področja še slabše prekrvavljena. Miokardna ishemija je pri koronarnih boleznih še bolj poudarjena in lahko pride celo do infarkta. Zato terapije s H ne priporočajo hipertenzivnim pacientom nad 40 let.
Dajanje samega H je povzročilo zadrževanje soli, kar je privedlo do kongestivne odpovedi srca.
Drugi tip stranskih efektov pa je povzročen z imunsko reakcijo, kar privede do lupusovega sindroma.
Ta se je pojavil šele po šestmesečni neprekinjeni terapiji s H. Incidenca je bila sorazmerna odmerku. Pogosteje se lupusov sindrom pojavi pri ženskam, pri ljudeh s počasnimi acetilatorji, odvisen pa je tudi od rase (afroameričani, kavkaška ljudstva).
Pojavi se lahko tudi bolezen, ki je podobna serumski bolezni, hemolitični anemiji, vaskulitisu in hitro napredujočemu glomerulonefritisu. Mehanizem teh avtoimunih reakcij je neznan, dokazano pa je da H inhibira metiliranje DNA in povzroča samoaktivacijo T celic.



Terapevtska uporaba
H se ne uporablja dolgotrajno, saj je tahifilaksija sekundarna povečanju MVS in retenciji vode. Normalna doza je 25-100 mg 2-krat na dan. H lahko dajemo intramuskularno v dozah 20-40 mg, ko je nujno potrebno znižati krvni tlak. Maksimalna doza je 200 mg/dan. Pri ljudeh s počasnimi acetilatorji je odgovor boljši, saj je življenjska doba H daljša.
Pri zgodnji nosečnosti uporaba H ni priporočljiva, saj reagira z DNA in daje pozitiven Ames test.




MINOKSIDIL

Pomemben je pri zdravljenju težke in na zdravila odporne hipertenzije.


Lokacija in mehanizem delovanja
In vitro ni aktiven, saj se aktivira v Minoxidil N-O sulfat s pomočjo hepatične sulfotransferaze. Aktivna oblika aktivira ATP-modulirane K-kanale, ti se odprejo, vzpostavi se K pretok, ki povzroči hiperpolarizacijo in posledično relaksacijo gladkih mišic žilja.

Farmakološki efekt
Minoksidil(M) povzroči vazodilatacijo arteriol in nima učinka na kapacitetne žile, torej je podoben hydralazinu.
M poveča pretok v koži, skeletnih mišicah, GIT in srcu bolj kot v CŽS. MVS se lahko zviša celo 3-4-krat, kot posledica zvečanega perifernega upora in s tem večjega venskega priliva v srce. Zaradi adrenergičnega vpliva se poveča kontraktilnost miokarda, kar pa ni glavni vzrok za zvečan MVS srca.
M deluje na ledvice kot vazodilatator, vendar sistemska hipotenzija občasno vseeno povzroči zmanjšan RBF (renal blood flow). Pri večini pacientov; ki jemljejo M, se ledvična funkcija izboljša, še posebej, če je bila ledvična disfunkcija sekundarna hipertenziji. M je močan stimulator sekrecije renina.

Absorpcija, metabolizem in ekskrecija
Dobro se absorbira v GIT. Maksimalno koncentracijo doseže eno uro po oralnem zaužitju, maksimalen hipotenzivni efekt pa se pojavi kasneje, saj je aktivacija zakasnjena. 20 absorbiranega zdravila se nespremenjenega izloči z urinom. Glavna eliminacija poteka z ledvičnim metabolizmom.Pri tem nastane glukuronidni konjugat. Ta metabolit ima daljšo življenjsko dobo, vendar manjšo aktivnost od M.
Razpolovna doba M v plazmi je 3-4 ure, delovanje pa traja 24 ali več.

Kontraindikacije
Delimo jih v tri kategorije: -zadrževanje soli in tekočine
-kardiovaskularni efekt
-hipertrichosis
Prva je posledica povečane proksimalne tubulne reabsorpcije v ledvicah, ki pa je sekundarna znižanemu perfuzijskemu tlaku v ledvicah in refleksni stimulaciji a-adrenergičnih receptorjev v tubulih. Čeprav M stimulira izločanje renina in aldosterona, to ni glavni vzrok za retencijo vode in soli. To uravnavamo z diuretiki.
Vpliv na KVS je enak kot pri Hydralazinu (zvišana frekvenca, kontraktilnost, poraba kisika in nevarnost miokardnega infarkta).
Odgovor na simpatično stimulacijo srca se kontrolira z dodajanjem blokatorjev ß-adrenergičnih receptorjev, ki zavrejo sekrecijo renina.
Antagonistični efekti se pojavijo predvsem pri hipertenzivnih pacientih z hipertrofijo levega ventrikla in diastolično disfunkcijo. Taki slabo delujoči ventrikli se še slabše odzovejo na zvečan venski priliv. To prispeva k povečanemu pljučnemu arterijskemu tlaku. Pri pacientih z blago izraženim perikardnim izlivom ni potrebno prekinitev zdravljenja z M, pacienta pa opazujemo, da preprečimo morebitno tamponado srca.
Po terapiji z M se velikokrat pojavi raven ali obrnjen T valj, zaradi odprtja kalijevih kanalčkov. Zdravila ki delujejo preko aktivacije kalijevih kanalčkov, pospešujejo repolarizacijo miokardfa in krajšajo refraktorno dobo.
Hipertirosis se pojavi pri vseh pacientih, ki dobivajo M dalj časa in je verjetno posledica aktivacije kalijevih kanalčkov. Rast dlak se pojavi na obrazu, hrbtu, rokah in nogah. M se zato uporablja tudi za zdravljenje moške plešavosti.
Ostali stranski učinki(izpuščaji, Stevens-Johensonov sindrom, glukozna intoleranca, tvorba antinuklearnih protiteles in trombocitopenija) so redki.

Terapevtska uporaba
Uporablja se pri hipertenzivnih pacientih, ki se ne odzovejo na terapijo z ostalimi zdravili. Zdravljenje je uspešno pri odraslih in otrocih, vendar v kombinaciji z diuretiki, da se izognemo zadrževanju tekočine, ter z blokatorji ß-adrenerginčnih receptorjev, da zmanjšamo kardiovaskularni efekt.
M dajemo dvakrat na dan nekaterim pacientom pa še pogosteje. Začetna doza znaša 1,25 mg/dan in jo lahko povečamo do 40mg/dan.

SODIUM NITROPRUSID (natrijev nitroprusid)

Uporablja se predvsem za kratkotrajno kontrolo hipertenzije. Zdravljenje s sodium nitro prusidom (SN) se je pokazalo učinkovito za izboljšanje srčne funkcije pri pacientih z odpovedjo levega ventrikla.


Lokacija in mehanizem delovanja
SN je nitrovazodilatator. Aktivira se v celicah gladkih mišic v dušikov oksid. Ta aktivira gvaninsko ciklazo, kar vodi do tvorbe cGMP in vazodilatacije. Ker reakcijo aktivacije SN katalizira drug sistem kot nitroglicerin in ker oba delujeta na različnih mestih žilnega sistema, se lahko razvije toleranca na nitroglicerin ne pa na SN.

Farmakološki učinek
SN dilatira arteriole in venule. Hemodinamski odgovor se kaže kot polnjenje venskega sistema. Zaradi efekta na venule je hipotenzivni učinek SN večji, če pacient stoji. Pri pacientih z normalno funkcijo levega ventrikla polnjenje venskega sistema vpliva na MVS bolj kot na nižji afterload. Zato MVS pade. Pri pacientih z zmanjšano funkcijo levega ventrikla in diastolično ventrikularno distenzijo pas pride do povečanega MVS zaradi vpliva na arteriole.
SN je neselektivni vazodilatator in na regionalno razporeditev krvnega pretoka le malo vpliva.
V glavnem sta RBF in GF konstantna, aktivnost plazemskega renina pa se poveča. Za razliko od ostalih vazodilatatorjev arteriol SN le malo zviša srčno frekvenco in splošno zmanjšanje potrebe miokarda po kisiku.

Absorpcija, metabolizem in ekskrecija
SN je zelo nestabilna molekula, ki razpade v alkalnih pogojih in na svetlobi. Dajemo ga intravenozno z infuzijo. Delovati začne po 30 sekundah. Najmočnejši hipotenzivni učinek pa se pojavi v času dveh minut. Ko prenehamo z infuzijo njegov vpliv izgine v treh minutah. V gladkih mišicah se reducira do cianida in NO. Cianid jetra metabolizirajo v SCN, ki se popolnoma izloči z urinom. Razpolovni čas SCN je pri pacientih z normalno ledvično funkcijo 3 dni.

Toksičnost in kontraindikacije
Kratkotrajne posledice se pojavijo zaradi obsežne vazodilatacije z hipotenzijo. Toksičnost se lahko pojavi zaradi akumulacije cianida in SCN. Nabiranje pravega vodi do težke laktatne acidoze. Pojavi se, če je doza pri infuziji večja kot 5mikrog/kg min.
Zastrupitev s SCN se pojavi , če dajemo SN dlje kot 24 - 48 ur, še posebej če je motena ledvična funkcija.
Znaki in simptomi SCN zastrupitve so anoreksija, slabost, utrujenost, disorientacija in toksična psihoza. Redkeje se pojavi hipotiroidizem, ker je inhibiran prevzem joda v ščitnico. Pri pacientih z ledvično odpovedjo ga odstranimo z hemodializo. SN poslabša hipoksemijo pri bolnikih s KOPB, ker moti razmerje ventilacija/perfuzija. Redkeje pride do ponovnega pojava hipertenzije zaradi zvečane koncentracije renina v plazmi.

Terapevstka uporaba
Uporablja se predvsem proti hipertenziji v nujnih primerih, pa tudi v primerih, ko je potrebno hitro znižanje MVS in/ali afterloada, pri akutni dissekciji aorte, kongestivni srčni odpovedi in za zmanjšanje potrebe miokarda po kisiku. Pri anesteziji s kontrolo hipotenzije zmanjšamo krvavitev.
SN moramo dodajati antagoniste ß-drenergičnih receptorjev, saj se sicer še poveča tlak v aorti kot posledica zvečane miokardne kontraktilnosti. To še pospeši nastanek aortne dissekcije.

DIAZOKSID

Je oralno antihipertenzivno zdravilo že zgodaj se je pokazal nesprejemljiv pojav - zastrupitve. Pri 50 se razvije hiperglikemija, pri 20 pa hipertrihoza. Kmalu ga je zamenjal nitroprusid. Uporabljajo ga le v izjemnih primerih, ko kontrola dajanja nitroprusida ni mogoča.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinek
Diazoksid(D) hiperpolarizira gladke mišice arterij z aktivacijo ATP-občutljivih kalijevih kanalov. To povzroči relaksacijo teh gladkih mišic. In vivo se pojavi efekt izključno na arteriolah, zanemarljivo pa deluje na kapacitetne žile. Pojavi se refleksna aktivacija simpatičnega živčevja ter zadrževanje vode in soli. MVS se lahko podvoji zaradi stimulacije srca.
D poveča koronarni pretok, možganski in ledvični pa sta ohranjena z avtoregulacijo.Poveča se izločanje renina.To v kombinaciji z zvečanim MVS, zadrževanjem vode in soli in večjo koncentracijo angiotenzina II nasprotuje antihipertenzivnemu učinku D.

Absorpcija, metabolizem in sekrecija
Čeprav se oralno dobro absorbira, ga dajejo pri težjih oblikah intravenozno. 20-50 se ga izloči preko ledvic, ostanek pa se metabolizira v jetrih. Razpolovni čas je 20-60 ur, hipotenzivni efekt pa je viden v 4-20 urah. Po intravenozni aplikaciji začne delovati po 30 sekundah, maksimalni efekt pa se pojavi po 3-5 minutah. Predhodno dodajanje ß-adrenergičnih antagonistov še poveča hipotenzivni efekt. Ni priporočljiv za zdravljenje hipertenzije pri ljudeh s koarktacijo aorte, arterio-venskim shuntom ali aortno dissekcijo.

Kontraindikacije
Najpogostejša stranska efekta sta retencija vode in soli ter hiperglikemija. Retenciji tekočine se lahko izognemo z omejenim vnosom soli in vode. Uporaba diuretikov v kombinaciji z D ni priporočljiva, ker so pacienti z resno hipertenzijo velikokrat dehidrirani. Hiperglikemija nastane zato, ker D zavira sekrecijo insulina iz ß- celic pankreasa in zaradi stimulacije ATP-občutljivih kalijevih kanalov. Večinoma je hiperglikemija problem pri insulinsko neodvisnih diabetičnih pacientih zdravljenih z oralnimi hipoglikemičnimi agensi.Ostali stranski efekti, kot npr. tahikardija, miokardna ishemija zaradi povečane potrebe po kisiku in možganska ishemija, so povzročeni s hipotenzijo. Redki stranski efekti so motnje v GIT, vročinski valovi, lokalne bolečine, slinjenje, zmanjšana sposobnost vonjanja in okušanja in dispneja. Dolgotrajno zdravljene z D lahko povzroči hipertrihozo.




ACE INHIBITORJI

Eden izmed pomembnih faktorjev v zdravljenju hipertenzije je tudi zniževanje nivojev angiotenzina II z inhibitorji encima, ki pretvarja angiotenzin I v AT II - angiotenzin converting enzyme inhibitors -ACEI .

Zdravila, ki delujejo po tem principu -
KAPTOPRIL -kaptopril (Krka)
ENAP, OLIVIN -enalapril (Lek)
IRUMED-lisinopril (Belupo)
ter še vrsta drugih: TRITACE (ramipril), BENAZEPRIL, MOEXIPRIL, FOSINOPRIL.

1.Ti inhibitorji imajo še posebno prednost pri zdravljenju :

-bolnikov s sladkorno boleznijo, ker upočasnijo razvoj diabetične glomerulopatije
-prav tako pa pri ljudeh s hipertenzijo upočasnijo napredovanje drugih oblik kroničnih ledvičnih bolezni, kot je glomeruloskleroza
-hipertenzivnih bolnikov s hipertrofijo levega ventrikla
-bolnikov z ishemično boleznijo srca z napakami v sistolični funkciji levega ventrikla
-tudi v takojšnjem zdravljenju postmiokardnega infarkta se je pokazalo izboljšanje ventrikularne funkcije in znižana smrtnost.

2.Endokrine posledice

-zaradi ACE inhibitorjev, se normalen odgovor aldosterona-zavira izgubo Na+ ionov-izločanje Na+ z urinom, zmanjša. Tako ACEI še okrepijo učinkovitost diuretikov.
Skupna uporaba diuretikov in ACEI lahko vodi:
-diuretik v majhnih dozah še izboljša učinek AC
-v velikih dozah v masovno znižanje krvnega pritiska in izgubo Na pri nekaterih pacientih.
-vpliv na aldosteron pa prav tako vplivajo na homeostazo kalija. Pri ljudeh z normalno funkcijo ledvic gre le za klinično nepomembno zvišanje serumskega kalija, pri tistih z ledvično insuficienco pa lahko pride do velike retencije kalija.
Prav tako lahko pride do hiperkaliemije pri uporabi ACEI z drugimi zdravili, ki povzročajo retencijo kalija, kot npr. MODURETIC (amilorid), TIAREN (triamteren), ALDAKTON (spironolakton); nadomestki K+; nesteroidnih pritivnetnih zdravil...

3.Pri zdravljenju hipertenzičnih pacientov z ACEI pa je treba biti prav tako previden:
-lahko pride do resnega zapleta - angioedema
-prav tako ga ne bi smele uporabljati nosečnice.

4.Ko začenjamo uporabljati to zdravilo, moramo začeti z majhnimi dozami, da ne pride do prevelikega padca pritiska.



ANTAGONISTI RECEPTORJEV ANGIOTENZINA II

1.Ker preprečijo delovanje angiotenzina II, so te substance nepeptidni antagonisti receptorjev:
-relaksirajo gladko mišičje -vazodilatacija
-povečajo izločanje Na+ in vode-reducirajo volumen plazme
-znižajo celično hipertrofijo
-premagajo nekatere slabosti ACEI- le ti preprečijo delovanje ACE -pretvorbo AT I v AT II in razgradnjo bradikinina in substance P

2.Imamo dva tipa receptorjev:

-AT1- nahaja se predvsem v žilah in miokardu, pa tudi v možganih, ledbvicah, skorji nadledvičnice (aldosteron)
-AT2-v sredici nadledvičnice in verjetno v CŽS


3.LOSARTAN (1995) -trenutno edino sredstvo, ki ga uporabljamo kot antagonist AT1-na slovenskem tržišču ga še ni

Ravno tako, kot ACEI ima tudi to zdravilo učinke, ki se pojavijo zaradi inhibicije ATII:

-hipotenzija- se pojavlja pri pacientih, katerim pritisk pretežno uravnava angiotenzin in tistih, ki uporabljajo diuretike; pri tistih z ledvično hipertenzijo; odpovedjo srca in cirozo.

-hiperkaliemija - se pojavlja le tam, kjer so prisotni še drugi faktorji, ki spremenijo homeostazo K+ - ledvična insuficienca; zdravila, ki povzročajo retencijo K+

-zmanjšana funkcija ledvic - tudi povezana z bilateralno stenozo ali stenozo le ene ledvice

Ne smemo ga dajati nosečnicam, prav tako ne doječim materam.

Uporaba:
COZAAR, LARTAN vsebijeta lozartan, pojavlja pa se tudi v kombinaciji s hidroklortiazidom (HYZAAR)
-50mg/dan
-25mg/dan pa pri pacientih, ki jemljejo diuretike, pri tistih s pokvarjenimi jetri in pri tistih, katerim pritisk uravnava pretežno angiotenzin II.

Efekt na znižanje pritiska je manjši kot pri ACEI .
Končni efekt pa se pokaže čez 3-6 tednov po začetku terapije, kombinacija losartan-hidroklorotiazid povzroča še dodatno znižanje, prav tako pa lahko še dodatne komplikacije.




BLOKATORJI Ca2+ KANALOV - Ca2+ ANTAGONISTI


Že leta 1962 so poročali, da verapamil pri hipertenziji in ne pri normotonikih uspešno zniža krvni tlak, če ga damo intravenozno. Po letu 1970 pa so se vrstila poročila o učinkovitosti verapamila in drugih kalcijevih antagonistov v zniževanjukrvnega tlaka, kadar je povečan periferni upor (vazokonstrikcija) zaradi pospešenegavstopanja kalcija v celico. Kalcijevi antagonisti znižujejo kalcijeve ione v citosolu zzmanjšanjem tega prenosa zato spadajo med močne vazodilatatorje.


Lastnosti Ca2+ blokatorjev

Blokatorji Ca2+ kanalov so pomembna skupina zdravil za zdravljenje hipertenzije. Njihova uporaba pri zdravljenju hipertenzije izhaja iz tega dejstva, da je stabilna hipertenzija posledica povečanega žilnega perifernega upora. Kontrakcija gladkega mišičja v žilju je namreč odvisna od znotrajcelične koncentracije Ca2+ in inhibicija prehoda Ca2+ preko membrane lahko zmanjša celotno količino kalcija, kar lahko spremeni razmere v celici. Tako Ca2+ blokatorji znižujejo krvni tlak z relaksacijo gladke mišičnine žilja in z zmanjšanjem perifernega upora. Kot posledica zmanj-šanja perifernega žilnega upora, Ca2+ blokatorji povzročijo baroreceptorsko posred-ovano simpatično reakcijo. V primeru dihidropirimidinov skušajo omiliti tahikardijo,ki je posledica simpatične stimulacije sinoatrialnega vozla, medtem ko pri verapamilu in diltiazemu tahikardije sploh ni oziroma je ta minimalna, zaradi negativnega kromo-tropnega učinka teh dveh zdravil.
Povečana adrenergična stimulacija srca služi zato, da nasprotuje negativnemu inotropnemu učinku Ca2+ blokatorjev kot so: verapamil, diltiazem in nifedipin. Pomen tega kompenzatornega kontraktilnega učinka miokarda lahko upoštevamo pri odločitvah glede uporabe b adrenergičnih antagonistov posebno pri pacientih, ki so nagnjeni k hipertenziji.
Adrenergični odziv na blokatorje Ca2+ kanalov deluje tudi tako, da poveča hipotenzivni učinek teh zdravil in sicer tako, da ko je vazokonstriktorni refleks zmanjšan (npr. pri zdravljenju z a adrenergičnimi antagonisti), se hipotenzivni efekt kalcijevih blokatorjev poveča, včasih celo preveč.

Pri obravnavanju kardiovaskularnih efektov blokatorjev Ca2+ kanalov je potrebno ovrednotiti pomen obeh hemodinamskih efektov na normalno srce in interakcijo teh zdravil pri boleznih srca. Srčni infarkt in bolezni koronarnih arterij sta pomembni posledici hipertenzije. Kot posledica periferne vazodilatacije, lahko Ca2+ blokatorji lahko povečajo venski priliv, ki se kaže kot povečan srčni output, razen v primeru Ca blokatorjev, ki povzročajo negativni inotropni efekt (npr. verapamil). Povečan venski priliv ni tako velik kot pri minoksidilu ali hidralazinu, kar pa upoštevamo pri bolnikih z diastoličnimi disfunkcijami. Kalcijevi blokatorji ne popravijo diastolične funkcije ventrikla. Neinvazivne študije so pokazale, da se razmerje polnitve levega ventrikla pri hipertenzivnih pacientih zmanjša ob uporabi Ca2+ blokatorjev. Dokazano je bilo, da verapamil povroča povečanje končnega diastoličnega pritiska v levem ventriklu.

Glede na to, da Ca2+ blokatorji ne izboljšajo oziroma lahko celo poslabšajo hemo-dinamiko srca pri diastoličnih motnjah pa moramo tu upoštevati še en večji prispevek k diastolični disfunkciji.

Pregled vseh poskusov, ki vrednotijo vplive hipertenzivnih agensov na maso levega ventrila zaključuje, da čeprav Ca2+ blokatorji zmanjšujejo maso levega ventrikla (in so bolj učinkoviti od diuretikov) so manj učinkoviti od inhibitorjev angiotenzin konvertaze in metildope. Torej Ca2+ blokatorji naj nebi bili prvo zdravilo po katerem bi segli pri pacientih pri katerih spremlja hipertzenzijo tudi hipertrofija levega ventrikla niti kot dominantno zdravilo v kombinaciji z drugimi.

Učinkovitost Ca2+ blokatorjev in tveganje pri njihovi uporabi

Vsi Ca2+ blokatorji so enako učinkoviti, če jih uporabljamo posamezno v primerih, ko skušamo izboljšati hipertenzijo in v primerjalnih študijah. Kalcijevi blokatorji so v zniževanju krvnega pritiska enako učinkoviti kot antagonisti b adrenergičnih recep- torjev ali diuretiki.

Prisotnost ishemične bolezni srca kateri je pridružena hipertenzija zahtevajo posebno skupino Ca2+ blokatorjev. Pri bolniki zdravljeni z nifedipinom so ugotovili večjo smrtnost kot pri kontrolni skupini, povečana tveganje je odvisno od doze zdravila.
Bolniki, ki so dobivali nifedipin (80 mg/dan) imajo povečano tveganje za smrt za faktor 2,5 večji kot kontrolna skupina. To se nanaša na vse dihidropiridine s kratko razpolovno dobo in sicer ti povzročajo več nihanj v krvnem tlaku z spremljajočimi adrenergičnimi reakcijami. Zaradi the ugotovitev in teže stranskih učinkov nifedipina in drugih dihidropiridinov je njihova uporaba pri hipertenzivnih bolnikih z ishemično okvaro srca nepriporočljiva, pa tudi visokih doz se izogibamo pri zdravljenju hipertenzij na sploh.

Pojav stranskih učinkov

Pojav nasprotnih reakcij pri uporabi Ca2+ blokatorjev varira med posameznimi zdravili v tej skupini, toda le mjhen odstotek bolnikov opusti ta zdravila zaradi spremljajočih pojavov. Tako dihidropiridini povzročajo največjo incidenco med
vaskularnimi stranskimi učinki. Približno 10 pacientov, ki dobivajo standardno količino nifedipina (kapsule z takojšnjim sproščanjem) povzročajo:glavobol,rdečico, vrtoglavico in periferne edeme. Vrtoglavica in rdečica sta manjša problema pri drugih oblikah doziranja zravil, predvsem pri tistih dihidropiridinih z dolgo razpolovno dobo saj ostaja koncentracija vplazmi relativno konstantna. Edem je najbrž posledica povečanega hidrostatskega pritiska v spodnjih okončinah zaradi prekapilarne dila-tacije in refleksa postkapilarne konstrikcije. Kontrakcija spodnjega ezofagealnega sfinktra je inhibirana z Ca2+ blokatorji. Vsi Ca2+ lahko povzročajo gastroezofagealni reflux. Zaprtje je običajen stranski učinek verapamila, toda manj pogost je pri drugih Ca2+ blokatorji.
Diltiazem ali verapamil lahko inhibirata sino-atrialni vozel lahko povzroči bradi-kardijo ali ustavitve sinoatrialnega vozla, še bolj pa pri bolnikih z motnjami v sino-atrialnem vozlu. Ta efekt je še povečan ob souporabi antagonistov b adrenergičnih receptorjev.


Doziranje Ca2+ blokatorjev v terapiji

Oralno doziranje nifedipina je ena od možnosti za urgentno znižanje krvnega tlaka.Za hitrejšo absorbcijo moramo kapsulo preluknjati z ostrim predmetom ali zlomiti, da omogočimo kar se da hiter izhod zdravilu. Dajanje zdravil sublingualno ne doseže maksimalno koncentracijo v plazmi nič hitreje kot oralno dajanje. Kadar uporablja-mo nifedipin za hitro zmanjšanje krvnega tlaka, povzroči začetna običajna doza (10 mg) hipotenzivni učinek v 10. minutah, maksimalni učinek pa doseže po 30. do 40.minutah.

Učinkovitost Ca2+ blokatorjev

Blokatorji Ca2+ kanalov so mnogostranska zdravila z dokazano učinkovitostjo pri vseh tipih bolnikov. Predsem se zdijo učinkoviti pri hipertenziji z znižanim reninom. To je pomembno pri zdravljenju populacij pri katerih je znižan renin bolj pogost.Velja načelo, da so kalcijevi antagonisti mnogo učinkovitejši pri starejših ljudeh in črncih kot pri mlajših. Pri starejših so bolj učinkoviti, ker so pri njih nastale funkcionalne abnormalnosti gladkih mišic v stenah žil s staranjem, pa tudi farmakokinetika je v starosti spremenjena in rezultat tega je večja biorazpoložljivost verapamila, diltiazema, nifedipina in nikardipina. Učinkovitost Ca2+ blokatorjev se še poveča ob souporabi z: inhibitorjem angiotenzin konvertnega encima, metildope ali antagonisti b adrenergičnih receptorjev. Diuretiki tudi povečujejo učinkovitost Ca2+ blokatorjev, vendar ta podatek ni zanesljiv.

Pri zdravljenju z Ca2+ blokatorji lahko pride do interakcije z drugimi zdravili, tako erapamil lako poveča koncentracijo digoksina v plazmi. V primeru, da uporabljamo Ca2+ blokatorje skupaj z quinidinom lahko povzročijo preveliko hipotenzijo, predvsem pri bolnikih z subaortno idiopatsko stenozo. Ca2+ blokatorje ne uporabljamo pri bolnikih z abnormalnostmi v sinoatrialnem ali atrioventrikularnem vozlu, drugače so zdravila varna pri hipertezivnih pacientih z astmo, hiperlipidemijo, diabetes mellitus ali ledvičnimi motnjami. Ca2+ blokatorji ne vplivajo na koncentracijo lipidov, urične kisline ali elektrolitov v plazmi.


Kalcijevi antagonisti


Amlodipin-AMLOPIN
Diltiazem - ALDIZEM
DILTIAZEM
DILZEM
Galopamil -PROCORUM
Isracipin -TENZIPIN
Lacidipin - LACIPIL
Nifedipin - ADALAT
CORDIPIN
NIFADIL
NIFECARD
NIFEDIPIN
Nicardipin -BARIZIN
Nimotop -NIMOTOP
Nisoldipin -SYSCOR
Nitrendipin-UNIPRES
Verapamil -ISOPTIN
LEKOPTIN
VERAPAMIL








NEFARMAKOLOŠKA TERAPIJA HIPERTENZIJE

Nefarmakološki pristopi k zniževanju krvnega pritiska so na splošno priporočljivi na začetku zdravljenja pacientov z diastoličnim krvnim pritiskom med 90 in 95 mmHg. Razen tega ti pristopi povečujejo učinkovitost farmakološke terapije pri pacientih z višjimi vrednostmi krvnega pritiska. Tudi za paciente z diastoličnim pritiskom med 85 do 90 mmHg je glede na epidemiološke podatke o kardiovaskularnem tveganju priporočljiva nefarmakološka terapija. V skladu s terapevtskim režimom naj intervencija ne bi zmanjšala kvalitete življenja. Vsa zdravila imajo stranske učinke. Če lahko že manjše spremembe normalne aktivnosti ali dieta zmanjšata krvni pritisk na zadovoljivo raven, se lahko izognemo komplikacijam terapije z zdravili. Dodatno nefarmakološke metode za znižanje krvnega pritiska dovoljujejo pacientu aktivno sodelovanje pri napredovanju njegove ali njene bolezni. Znižanje teže, znižanje sala in spremembe v porabi alkohola lahko znižajo krvni pritisk in izboljšajo učinkovitost zdravljenja z zdravili. Tudi redna izotonična vadba znižuje krvni pritisk pri hipertenzivnih pacientih.
Kajenje per se ne povzroča hipertenzije, vendar pa imajo kadilci višjo incidenco maligne hipertenzije in kajenje je glavni rizični faktor koronarne srčne bolezni. Hipertenzivnim pacientom se zato kajenje odsvetuje. Vnos kafeina lahko dvigne krvni pritisk in plazemsko koncentracijo noradrenalina, vendar dolgotrajna poraba kafeina povzroča toleranco na te efekte in ni povezana z razvojem hipertenzije. Povečan vnos Ca bi naj glede na nekatere raziskovalce zniževal krvni pritisk. Mehanizem tega efekta ni popolnoma razumljen, verjetno je vpleteno zaviranje sekrecije paratiroidnega hormona. Vendar dodatni Ca ne znižuje krvnega pritiska ob študiji populacije hipertenzikov. Čeravno je možno, da obstajajo pacienti s hipotenzivnim odzivom na Ca, jih ni lahko odkriti. Dodatna poraba Ca v ta namen se za zdaj še ne priporoča.

Znižanje telesne teže

Debelost in hipertenzija sta tesno povezani in stopnja debelosti je v pozitivni odvisnosti z incidenco hipertenzije. Debeli hipertenziki lahko znižajo svoj krvni pritisk z izgubo teže ne glede na spremembo porabe soli. Mehanizem, po katerem debelost sproži hipertenzijo, je nejasen, dasi povečana sekrecija inzulina pri debelosti lahko povzroči insulinsko posredovano zvečano ledvično tubularno reabsorbcijo Na in povečanje ekstracelularnega volumna. Debelost je povezana tudi z zvečano aktivnostjo simpatičnega živčnega sistema, obratno je pri izgubi teže. Vzdrževanje izgubljene teže je za mnoge zelo težko. Kombinacija aerobične fizične vaje in dietnega svetovanja lahko okrepi učinke.

Omejitev natrija

Zelo slane diete so povezane s prevalenco hipertenzije. Stroga omejitev soli zniža krvni pritisk pri večini hospitaliziranih hipertenzivnih pacienov, ta metoda se je tudi najprej priporočala za razvoj efektivnih antihipertenzivnih zdravil. Vendar stroga omejitev soli ni praktična. Mnoge študije so pokazale, da zmerna omejitev soli na vnos do cca. 5g na dan (2g Na) v povprečju zniža krvni pritisk do 12mmHg sistoličnega in 6mmHg diastoličega. Višja je začetna vrednost krvnega pritiska, večji bo odziv. Osebe preko 40 let starosti so bolj odzivne na hipotenzivne efekte omejitve soli. Čeprav ne reagirajo vsi pacienti na omejitev soli, je ta terapija benigna in se zlahka priporoča v začetnem pristopu pri pacientih z blago hipertenzijo. Dodatna korist omejitve soli je izboljšana odzivnost na nekatera antihipertenzivna zdravila.

Omejitev alkohola
Pitje alkohola lahko zviša krvni pritisk, toda nejasno je, koliko alkohola mora biti za ta efekt zaužitega. Velika poraba alkohola poveča nevarnost cerebrovaskularnih bolezenskih sprememb, vendar ne povzroča koronarne srčne bolezni. Mehanizem preko katerega alkohol dviguje krvni pritisk je še neznan, vendar verjetno vkljužuje transport Ca v vaskularne gladkomišične celice. Pri odvečnem vnosu alkohola je možna tudi slaba odzivnost na zdravljenje hipertenzije. Vsem hipertenzivnim pacientom naj se priporoča omejitev etanola na največ 30ml dnevno.

Fizična vadba
Povečana fizična aktivnost zniža nevarnost kardiovaskularne bolezni pri moških. Ni znano ali gre ta efekt pripisati antihipertenzivnemu odzivu na vajo. Pomanjkanje fizične aktivnosti je povezano z višjo incidenco hipertenzije. Čeprav niso vedno prisotne dosledne spremembe v krvnem pritisku, so precizno nadzorovane študije pokazale, da redna izotonična vadba reducira tako sistolični kot diatolični krvni tlak za priblžžno 10 mm Hg. Mehanizem tega efekta ni jasen, zabeležene so mnoge hemodinamske in humoralne spremembe. Redna izotonična vadba zniža krvni volumen in plazemske kateholamine ter dvigne plazemske koncentracije atrijskega natriuretičnega faktorja. Koristen efekt vadbe se lahko pojavi pri osebah, pri katerih ni nobene spremembe v telesni teži ali vnosu soli.

Sprostitev in “biofeedback” terapija
Dejstvo, da dolgoročni stresni stimuli lahko povzročijo stalno hipertenzijo pri živalih, je dalo misliti na možnost da bo sprostitvena terapija znižala krvni pritisk pri nekaterih hipertenzivnih pacientih. Nekaj študij je dalo pozitivne rezultate, toda na splošno ima sprostitvena terapija nestalne in spremenljive efekte na krvni pritisk. Težko je tudi prikazati dolgoročno učinkovitost takega zdravljenja, domnevno ker morajo biti pacienti visoko motivirani da se odzovejo na sprostitev in biofeedback terapijo. K tej terapiji vzpodbujamo zgolj posamezne paciente z blago hipertenzijo in ki si želijo poizkusiti to metodo. Pozorno jih spremljamo in dodamo farmakološšo zdravljenje,če je potrebno.

Kalijska terapija
Povezava med celotnim telesnim Na in krvnim pritiskom je pozitivna ter negativna med celotnim telesnim K in krvnim pritiskom pri hipertenzikih. Dodatno so pri različnih populacijah hipertenzivnih oseb vnos, plazemska koncentracija in izločanje K z urinom znižani. Povečan vnos K lahko zniža krvni pritisk s povečanim izločanjem Na, zaviranjem renalne sekrecije, kar povzroči dilatacijo arteriol (možno s stimulacijo Na,K ATPazne aktivnosti in znižanjem intracelularnega Ca) in škodljivo odzivnost na endogene vazokonstriktorje. Pri hipertenzivnih podganah hranjenje s K zniža krvni pritisk in incidenco kapi neodvisno od krvnega pritiska. Pri blago hipertenzivnih pacientih oralno dodajanje K 48 mmol dnevno zniža sistolični in diastolični tlak. K lahko tudi ščiti pred ventrikularno ektopijo in kapjo. Glede na vse te podatke se zdi preudarno uporabljati visoko kalijsko dieto skupaj z zmerno omejitvijo Na pri nefarmakološkem zdravljenju hipertenzije. Vendar kalijska dieta ni priporočljiva pri pacientih z inhibitorji angiotenzin spreminjajočega encima.



POVZETEK
Najbolj obetaven razvoj v antihipertenzivni terapiji predstavlja novo znanje iz kliničnih raziskav v primerjavi z učinkovitostjo zdravil s pomembnimi parametri obolevnosti in smrtnosti. Ena klinična raziskava glede na te parametre je bila sprožena na National heart, Lung and Blood Institute. Antihipertenzivno in lipide znižujoče zdravljenje ovira preiskave srčnega infarkta, ki potekajo glede na rezultate zdravljenja z diuretikom tiazidnega razreda (klortalidon), z AFCE inhibitorjem , z beta blokerjem kanalčkov (amlodipin) in antagonist a1-adrenergičnih receptorjev (doxazosin). Raziskava ocenjuje učinke teh zdravil na paciente preko starosti 55 let, ki so rizična skupina za okluzivna vaskularna stanja. V isti populaciji se sedaj ocenjuje koristnost zdravila, ki znižuje holesterol - pravastatina. V Skandinaviji Captopril Prevention Project (CAPP) primerja inhibitor angiotenzin spreminjajočega encima, captoprila z običajno antihipertenzivno terapijo z diuretiki ali antagonisti b-adrenergičnih receptorjev s parametrom kardiovaskularne smrtnosti. Druga skandinavska študija Nordic Diltiazem Studiy (NORDIL) ima kot primarni parameter kardiovaskularno smrtnost, ta študija primerja diltiazem z diuretiki ali antagonisti b-adrenergičnih receptorjev. Pri starejših pacientih s hipertenzijo ocenjuje neka švedska raziskava relativno učinkovitost blokerjev Ca kanalčkov. Pri ocenah rezultatov teh raziskav je upoštevanja vredno, da učinkovitejša zdravila pri stareših ne zmorejo enakega zdravilnega učinka pri mlajših osebah. Te študije bodo v primeru uspešnosti močno vplivale na pristop k zdravljenju hipertenzije.



LITERATURA

You have no rights to post comments