| Datoteka | Velikost |
|---|---|
 biokem_pdh_cpt.doc | 555 kB |
Svoj cajt so bli ljudje bolj ljepi an bolj debjeli,
Ka so radi kaj dobrega spili an kaj dobrega pojeli.
Ma ne tako ku dons, ka člouk je slabš ku miš,
An se zdi sam sebi ljep samo če je suh ku štakuiš.
Iztok Mlakar, Od Franca Frančeškina god
Celica lahko dobiva energijo iz različnih virov, med katere štejemo ogljikove hidrate, maščobne kisline in beljakovine. V telesu obstajajo različna tkiva; nekatera so razvila tak sistem pridobivanja energije, ki je odvisen v ogromni meri od glukoze (npr. možgani, sredica ledvice, eritrociti), obstajajo pa tudi taka tkiva, ki lahko energijo pridobivajo poleg glukoze tudi še iz ostalih virov (npr. mišice, jetra). Ker je predvsem mišic v primerjavi z možgani ZELOOO dosti, možgani pa vendarle opravljajo bolj bistveno vlogo v telesu, je za telo zelo koristno, da v primeru stradanja ali pa ko je hrana revna s posamezo vrsto vira, lahko razporedi, kateri organi bodo dobivali kakšen tip “goriva”. Konkretno: če bo primanjkovalo glukoze (recimo da stradamo in vsa energija prihaja iz naših zalog maščobe), naj tisto glukozo, ki je iz takih ali pa drugačnih procesov na razpolago, dobijo predvsem možgani, mišice pa naj se prehranjujejo z maščobnimi kislinami.
V tem tekstu si bomo ogledali, kako telo to zadevo regulira s hitro (alosterično in kovalentno) in počasno regulacijo (sprememba izraznosti določenih genov, ki kodirajo encime metabolizma). Poleg teh mehanizmov, ki delujejo na bolj bazičnem nivoju, pa telo uravnava metabolizem tudi preko ustreznih hormonov, predvsem insulina, glukagona in adrenalina (epinefrina).
Za uporabo in predelavo ogljikovih hidratov se je v celici razvilo par mehanizmov: postopek se začne s sprejemom sladkorjev prek ustreznih membranskih transporterjev, nadaljuje v citosolu z glikolizo, ki jih pretvarja v piruvat, nato pa še v mitohondrijih na kompleksu piruvatne dehidrogenaze; ta je kar močno reguliran in si ga bomo v nadaljevanju podrobneje pogledali. Obstaja pa še glikolizi inverzen proces - glukoneogeneza; ta služi pretvorbi različnih vrst metaboličnih intermediatov nazaj v glukozo. Med tem ko so prvi procesi energijo-tvorni, jo glukoneogeneza močno porablja.
Ravno tako je v celici razvit mehanizem predelave maščobnih kislin: na celico so pritrjene različne lipaze, ki v plazmi prisotne triacilglicerole hidrolizirajo v maščobne kisline in monoacilglicerole; ti nato vstopajo v celico. Tu se zaestrijo v acil-CoA, ta pa z karnitin-acil transfernim sistemom vstopi v mitohondrij, kjer nato poteče b-oksidacija. V tej poti je to najmočneje uravnavan protein. Kot prej tudi tu obstaja obratna pot: presežek mitohondrijskega acetil-CoA se lahko izvozi v citoplazmo in se tam pretvori v maščobne kisline.
Tkiva si po krvi lahko izmenjujejo štiri tipe hrane: glukozo, maščobne kisline, aminokisline in ketonska telesa. Če se v kakem tkivu (tipičen primer so jetra) naberejo metabolični intermediati (npr. acetil-CoA), jih tkivo ne more kot take predati naprej v kri, da bi jih uporabila druga tkiva, ampak jih mora najprej predelati v eno od teh štirih izmenljivih oblik metaboličnih substratov.
a) o kompleksu piruvatne dehidrogenaze (PDH)
To je kompleks encimov, ki katalizira pretvorbo piruvata v acetil-CoA. Nahaja se v matriksu mitohondrijev; sestavljen je iz več kopij treh encimov, ki so namenjeni katalizi navedene reakcije
E1 ali piruvatna dehidrogenaza (v ožjem pomenu besede)
E2 ali dihidrolipoamidna acetiltransferaza
E3 ali dihidrolipoamidna dehidrogenaza
proteina X, ki ima vlogo pri prenosu substratov po kompleksu
in dveh regulatornih encimov
PDH kinaza - inhibira kompleks s fosforilacijo E1 na treh mestih, samo eno od teh je res inhibicijsko
PDHP fosfataza - reaktivira inhibiran kompleks z odcepom fosfornih skupin z E1
Acetil-CoA, ki ga ustvari PDH, se nato lahko uporabi v Krebsovem ciklu za izdelavo NADH in FADH2, ta pa v oksidativni fosforilaciji za izdelavo ATP. V lipogenih tkivih pa se acetil-CoA lahko uporabi še za sintezo maščobnih kislin in holesterola. Še ena stvar je važna: ko se piruvat enkrat spremeni v acetil-CoA, se ta ne more več spremeniti nazaj v piruvat - reakcija, ki jo katalizira PDH je namreč zelo eksergonska.
PDH je regulirana na več načinov: alosterično jo inhibirajo ATP, NADH, acetil-CoA in dolge maščobne kisline, aktivirajo pa jo ADP, NAD+ in CoA. Kovalentno pa je regulirana s prej omenjenima encimoma, ki delujeta po isti logiki kot alosterična regulacija: če bo v mitohondrijih dosti energijsko bogatih snovi, bo PDH kinaza zavrla delovanje encima in s tem nepotrebno porabo glukoze, ko pa bo energije primanjkovalo, bo PDHP fosfataza usposobila inhibiran kompleks za nadaljnje delo. Fosfatazo tudi aktivirata Ca2+ in pa insulin. Prvi je važen pri mišičnih naporih, drugi pa v insulinskem odgovoru telesa, ko je treba previsoko koncentracijo glukoze v krvi čim hitreje znižati (na okoli 4,5mM).
PDH kinazo pa alosterično inhibirajo piruvat, CoA in NAD+.
Natančna regulacija PDH kompleksa je za celico važna, ker preko tega encima nepovratno “izgublja” glukozo (glukoneogeneza ne more ustvariti glukoze iz acetil-CoA, ker ni t.i. “bypass” koraka mimo PDH kompleksa) - reakcija, ki jo katalizira PDH je t.i. “committement step” za oksidacijo piruvata.
Kot že omenjeno pa lahko nekatere celice za vir acetil-CoA uporabijo tudi maščobne kisline in sicer v procesu b-oksidacije. Maščobne kisline kot take ne morejo v mitohondrije, zato se najprej zaestrijo z CoA v acil-CoA, reakcijo katalizira acil-CoA sintetaza. (POZOR! Acil-CoA je v splošnem druga zadeva kot acetil-CoA; v tem sestavku bo acil-CoA ponavadi ester DOLGE (npr. 16C) maščobne kisline s CoA, acetil-CoA pa je ester ETANOJSKE (ocetne, 2C) kisline s CoA!!)
Acil-CoA se potem transportira preko membrane s pomočjo sistema karnitinske aciltransferaze.
b) o karnitinski aciltransferazi
Ta encimski sistem predstavljata encima karnitinska palmitoiltransferaza 1 (CPT1) in
karnitinska palmitoiltransferaza 2 (CPT2). Prva je v zunanji mitohondrijski membrani, druga na notranji; njuna funkcija: prva pretvarja citosolni Acil-CoA v acilkarnitin, ki nato po acilkarnitin/karnitinskem antiporterju potuje v matriks, tam pa CPT2 acilno skupino acilkarnitina prenese na mitohondrijski CoA in tvori nov Acil-CoA; ta se potem nepreklicno oksidira do acetil-CoA, to je torej “committement step” oksidacije maščobnih kislin.
Regulacijske sposobnosti ima predvsem prva transferaza: če je v citosolu prisoten malonil-CoA, jo ta kar močno inhibira. Kakšen je smisel tega? Malonil-CoA je prisoten v citosolu pri sintezi maščobnih kislin na novo - predstavlja aktivirano obliko acetil-CoA.
Malo o sintezi mašč. kislin de novo: če imamo dosti drugih virov (ogljikovih hidratov ali beljakovin, obojih imamo pri naši prehrani običajno kar dovolj), bo telo dobilo na razpolago več substrata, kot ga v resnici potrebuje za tvorbo energije. Pojavi se malo sitna situacija: imam dosti energije (ATP, NADH) in preveč hrane (piruvat + acetil-CoA), ki pa je ne morem zdaj uporabiti, niti je ne morem kot take shraniti. Pa še katabolizem mi inhibira (kovalentna in alosterična inhibicija PDH). V tem primeru se bosta vključila dva anabolična mehanizma: glukoneogeneza bo pretvarjala piruvat nazaj v glukozo in nato v “shranljivo” obliko - glikogen, sinteza maščobnih kislin de novo pa bo pretvarjala odvečni acetil-CoA iz mitohondrijev v maščobne kisline (reakcija maščobnokislinske sintaze, za potek potrebuje malonil-CoA), te pa se bodo zaestrile v obliki triacilglicerolov. Očitno v tem stanju nima smisla oksidirati maščobnih kislin, tako da se ta pot preko CPT1 odklopi. Oba mehanizma pa tako močno porabljata energijo v celici, da zaradi tega čez čes popusti inhibicija PDH, in ta potem lahko zagotavlja nadaljnjo proizvodnjo acetil-CoA.
Različna tkiva v sistemu vsebujejo eno od vsaj dveh oblik CPT1: jetra na primer vsebujejo obliko, ki je inhibirana šele pri večjih koncentracijah malonil-CoA, kar pomeni, da bo v jetrih po mastnem obroku tekla predvsem oksidacija maščobnih kislin, preostanek le-teh pa bodo poslala naprej po krvnem obtoku do npr. mišic in maščobnih celic. Tu pa je prisotna taka oblika CPT1, ki je inhibirana že pri koncentracijah malonil-CoA, ki so prisotne v normalno hranjenem stanju, zato bo tu tekla predvsem esterifikacija maščobnih kislin; te se bodo nato vskladiščile predvsem v maščobnih celicah.
CPT1 pa je tudi pozitivno regulirana, in sicer s svojim substratom. To pomeni, do mora imeti eno mesto za alosterično vezavo z nizko afiniteto za MK, (zato se aktivira šele pri visokih koncentracijah MK); vezava na to mesto pa povzroči izrazito povečano aktivnost encima, ne glede na inhibicijo z malonil-CoA.
c) o regulaciji metabolizma karbohidratov in maščobnih kislin
Piruvat se torej v reakciji PDH spremeni v acetil-CoA, tega pa čakata dve možni usodi: ali bo reinkarniran kot maščobna kislina (v ugodnih energijskih pogojih) ali pa bo porabljen za proizvodnjo energije v celici. V nobenem primeru se torej ta dva produkta ne moreta spremeniti nazaj do glukoze (ki predstavlja prenosljivo obliko energije). Podobno je tudi s CPT1: maščobna kislina, ki je prišla v mitohondrij, bo oksidirana do acetil-CoA, ta pa bo šel obvezno naprej v Krebsov cikel; kislina, ki pride v mitohondrij, je trajno izgubljena iz telesnih rezerv. Smiselno je torej, da če ima celica na razpolago zadosti monosaharidov, ne uporablja za pridobivanje energije maščobnih kislin, in obratno: kadar je glukoze malo, naj jo uporabljajo le tista tkiva, ki drugega ne morejo, ostala pa naj si pomagajo z maščobami.
Če je celica sposobna uporabljati več različnih virov, bo imela izgrajenih več mehanizmov za pretvorbo teh virov, vendar bo najbolj uporabljala tistega, za katerega vir ji je najbolj na razpolago. To pomeni, da če se nekdo prehranjuje pretežno z ogljikovimi hidrati, bodo njegove celice imele močno izražene gene, ki kodirajo proteine glukoneogeneze in glikolize ter gene, ki kodirajo transporterje za različne sladkorje v celico. Če bo nekoč spremenil prehranjevalne navade, se bo prilagodila tudi izraznost teh genov, ustrezno pa se bodo močneje izražali drugi, npr. za proteine hidrolize triacilglicerolov in za b-oksidacijo.
Takšna prilagoditev celic pa se zgodi v relativno dolgem času (par dni v primerjavi z alosterično/kovalentno regulacijo, ki se zgodi v par sekundah ali minutah), kar pomeni, da bodo celice ta čas še vztrajale na prejšnjih virih energije (stabilizacija izbire vira).
Uporaba metabolitov je regulirana na več nivojih - v samem aparatu za pretvorbo metabolitov v acetil-CoA (PDH in CPT1) in pa tudi na proteinih, ki služijo transportu določenih metabolitov v celico.
Regulacija proteinov, ki skrbijo za dobavo metabolitov
Ogljikovi hidrati se po krvi prenašajo v par standardnih oblikah (predvsem kot glukoza) in za vstop v celico ne potrebujejo nobenega sistema za pretvarjanje (transporterji samo pospešijo sprejemanje OH v celico - pospešena difuzija)… Sicer je res, da se znotraj celice glukozo fosforilira, ampak to je zato, da ne more več uiti ven iz celice in za vzdrževanje gradienta glukoze (zunaj več kot znotraj, da je omogočen stalen dotok). Zato bo regulacija izraznosti genov za transporterje neposredno vplivala na to, koliko sladkorja bo lahko celica zajela iz krvi. Direktno s tem je reguliran GLUT2 tip transporterjev (npr. v trbušni slinavki, na bazalni strani enterocitov). GLUT4 pa je poleg tega reguliran še z insulinom.
Maščobne kisline kot take ne potrebujejo svojega transporterja, ker lahko prosto difundirajo skozi plazmalemo; vendar pa se MK v krvi nahajajo v obliki triacilglicerolov, ki so vsebovani v VLDLjih in hilomokronih, ti pa so preveliki, da bi sami od sebe prešli v celico. Posebne lipaze (LPL - lipoproteinska lipaza) jih zato hidrolizirajo do MK, te pa nato vstopajo v celico, kjer se po potrebi shranijo ali pa uporabijo. LPL se nahajajo na zunanji površini celic in imajo na različnih celicah različne afinitete do substratov. Tudi regulacija vstopa MK v celico je regulirana preko izraznosti genov - glede na to, kako je stanje s hrano, celice proizvajajo bolj ali pa manj aktivne LPL - npr. maščobne celice v dobro hranjenem stanju proizvajajo zelo aktivno obliko LPL (dobro sprejemajo MK iz krvi), med stradanjem pa manj aktivno obliko… mišice pa ravno obratno (drug tip LPL!!). LPL je strateško razporejena po določenih tipih celic, tako da v primeru visoke koncentracije MK v krvi samo določena tkiva črpajo KM iz krvi in jih shranjujejo… (maščobne celice, good times) … ali pa pretvarjajo v vir energije (mišići, bad times).
Znotraj maščobnih (mogoče še kakšnih?) celic pa se nahaja še HSL (hormonsko stimulirana lipaza), ki pa ima funkcijo razgradnje celičnih zalog TAG in s tem spušča MK iz celic v kri. Regulacija le-te je, kot že ime pove, hormonska (insulin jo inhibira, nisem našel, kateri pa jo aktivira, verjetno pa je to glukagon , preko tvorbe cAMP ŕ glej insulin, glukagon).
Regulacija znotraj celice
Regulacija metabolizma ogljikovodikov se pozna vsaj v spremembi izraznosti genov za encime glikolize (npr. za heksokinazo). Poleg tega so v eksperimentih z jetrnimi celicami ugotovili, da so že zelo nizke koncentracije fruktoze, ki so jo vnesli vanje, povzročile enak odziv kot zelo visoke koncentracije čiste glukoze v krvi - zelo se je povečala koncentracija FRU2,6BP, ki je zelo močen aktivator encimov glikolize (PFK1). Poleg tega je prisotnost fruktoze tudi za dalj časa zavrla dejavnost PDH kinaze, ni pa še znano, če je to v resnici posledica zmanjšane izraznosti tega proteina ali pa kakšne posttranslacijske modifikacije. Ker je PDH kinaza manj aktivna, to pomeni, da bo PDH kompleks bolj aktiven. Prisotnost fruktoze v celici torej vpliva na stabilizacijo uporabe encimov za metabolizem monosaharidov. Ravno tako podpira to stabilnost prej opisana inhibicija CPT1 z malonil-CoA, ki se pojavlja ob visokih koncentracijah glukoze. Poleg tega je seveda prisotna še alosterična regulacija PDH kompleksa, ki je še posebej važna, kadar postanejo maščobne kisline glavni vir energije (ŕ recipročna regulacija).
Nisem našel nobenega opisa regulacije mehanizma b-oksidacije; vsa regulacija je bila na nivoju CPT1.
Med obema potema (tisto, ki uporablja ogljikove hidrate in tisto z maščobnimi kislinami) se torej vzpostavi nekakšna “borba za prevlado”: če bo v celici prisotne dosti glukoze, bo to alosterično inhibiralo CPT1 (preko malonil-CoA), če pa bo dosti maščobnih kislin TER HKRATI bolj malo insulina v krvi (znak stradanja), bo to omogočilo uporabo maščobnih kislin v b-oksidaciji (preko alosterične aktivacije CPT1 z mašč. kislinami), to pa bo kaj hitro zavrlo PDH kompleks, ker se bodo v mitohondrijih nabrali NADH, ATP in acetil-CoA. V splošnem sta tako PDH kot CPT1 bolj občutljiva na negativne modulatorje, je pa zanimivo, da se njuna afiniteta za te modulatorje po daljšem stradanju bistveno zmanjša, če pa so inhibitorji dalj časa prisotni v visokih koncentracijah, pa poveča. Tako se na primer afiniteta CPT1 za malonil-CoA v lipogenih tkivih tudi do desetkrat višja v sitem stanju (ko je malonil-CoA prisoten v rel. visokih koncentracijah), kot pa med stradanjem. To tkivom omogoča, da povečajo proizvodnjo maščobnih kislin, ne da bi jih pri tem kurila.
Mehanizem te prilagoditve ob nastanku članka še ni bil pojasnjen. Ravno tako se CPT1 med stradanjem poveča maksimalna aktivnost, pospeši pa se tudi transkripcija njenega gena. (???)
Po tem, ko organizem preneha stradati, se morajo metabolični mehanizmi ponovno uravnati na prejšnje stanje, kar pomeni, da se morajo spet spremeniti izraznosti genov. Recimo, da imamo celico, ki ima zgrajeno močno maščobno-metabolično mašinerijo ter minimalno sladkorno-metabolično, mi pa začnemo organizem hraniti izključno s sladkorji. Teoretično bi (mislim) to pomenilo, da bo organizem nekaj časa spet čutil lakoto, čeprav bo v bistvu imel eno obliko hrane prisotno. PDH, ki je v takih celicah namreč v zelo fosforiliranem stanju, se mora defosforilirati, da do tega pride, pa se mora najprej deaktivirati PDH kinaza, da pa do tega pride, pa mora upasti koncentracija ATP/NADH/acetil-CoA in narasti koncentracija piruvata, kar pomeni, da se morajo odstraniti maščobne kisline iz celice (da se vzpostavi glikoliza), nato pa se mora aktivirati še PDHP fosforilaza… GUŽVA!
Obstajajo pa tudi določene snovi, ki obidejo regulatorne točke v in izven celice. Tak substrat je na primer laktat, ki (če ga je dovolj v krvi) lahko nadomešča glukozo v primeru, da je glikoliza inhibirana: vstopi v celico, nato pa se dehidrogenira v piruvat; ta aktivira PDH kompleks in se oksidira naprej. Pri maščobah pa ima do neke mere podobno vlogo HSP: ta neselektivno dovaja maščobne kisline v kri, od koder jih lahko prevzame poljubno tkivo.
Kako je ATP podoben bureku (to je samo za ilustracijo, ne odgovarjam, če bo kera od prfoks koga čudno gledala, če ji bo tole začel razlagat…)
Recimo, da si predstavljamo ogljikove hidrate kot meso in maščobe kot sir. Potem si mora človek predstavljat dve mesoreznici (ali je tadruga siroreznica?J). Te dve mesoreznici sta potem povezani z eno tako mašino, ki naredi to, da če ena od njiju fejst laufa, te tadruga skoro stoji - in obratno. (Matematično bi se to izrazilo kot , x in y sta npr. hitrosti delovanja ene in druge mesoreznice, od tod ime recipročna regulacija). OK. Te dve mašini nam torej laufata, ampak na koncu je tisto, kar ven pride, v vsakem primeru BUREK. (Zanemarimo razliko med jabolčnim pa mesnim pa sirnim…). Ravno tako v celica iz poljubnega metabolita na koncu izdela univerzalno obliko energije - ATP. Ergo, BUREK je univerzalna oblika energije. (Živela Mladost).
Še ena druga “metafora”: ATP kot akumulator.
Vsota molekul ATP + ADP + AMP v celici je dokaj konstantna in zato spominja na akumulator s končno “kapaciteto”. Če bo večina te snovi v ATP stanju, je to tako, kot da bi bil akumulator v redu napolnjen, če pa bo bolj v ADP/AMP stanju, je to primer za bolj prazen akumulator. V tem primeru ga je pač potrebno napolniti… vir energije je pretvorba metabolitov. Ampak ko je pa enkrat poln, nima smisla še kar naprej na štrom ga imeti priklopljenega, zato se “polnilna mašinerija” takrat ustavi (ker je pač - preko alosteričnih in kovalentnih modifikacij - nareta tako, da se ustavi takrat, ko je “baterija” polna).
shema metabolnih reakcij maščobnih kislin in ogljikovih hidratov + njihova regulacija
d) hormonska regulacija metabolizma
Adrenalin se sprošča v kritičnih situacijah, ko telo rabi dosti energije. Deluje tako, da po eni strani razširja žile, dihalne poti ter pospešuje bitje srca - to služi hitrejši in močnejši dostavi kisika in metabolitov do mišic ter ostalih tkiv, po drugi strani pa ima neposredno metabolični efekt, neposredno na mišice, posredno pa še na jetra in maščobna tkiva:
· v jetrih pospešuje proizvodnjo glukoze za druga tkiva s tem, da posredno (preko glukagona) pospešuje razgradnjo jetrnega glikogena ter stimulira glukoneogenezo
· v mišicah pospešuje razgradnjo mišičnega glikogena (aktivira glikogensko fosforilazo)
· povzroča mobilizacijo maščobnih kislin iz maščobnih celic v kri
· pospešuje sproščanje glukagona in zavira sproščanje insulina
Tudi glukagon se sprošča takrat, ko telo potrebuje energijo - njegova proizvodnja je lahko stimulirana zaradi stresne situacije (adrenalin), lahko pa enostavno zato, ker koncentracija glukoze v krvi pade (npr. par ur po zaužitju zadnjega obroka). V jetrih povzroča pospešeno proizvodnjo glukoze za izvoz:
metabolični efekt glukagona vpliv na metabolizem glukoze ciljni encim
razgradnja glikogena (v jetrih) glikogen ŕ glukoza glikogenska fosforilaza
Ż sinteza glikogena (v jetrih) glukoza se ne shranjuje Ż glikogenska sintaza
Ż glikoliza (v jetrih) jetra se preusmerijo na drug vir hrane (mašč. kisline) Ż fosfofruktokinaza 1Ż piruvatna kinaza
glukoneogeneza (v jetrih) dodatna izdelava glukoze fruktoza-1,6-bisfosfataza
mobilizacija mašč. kislin iz maščobnega tkiva jetra in mišice dobijo alternativen vir energije HSL
Insulin se sprošča takrat, ko telo zazna, da je v krvi preveč glukoze, in odreagira nanj tako, da začne pospešeno sprejemati glukozo v mišične in jetrne celice:
metabolični efekt insulina ciljni encim
sprejem glukoze v mišicah membranski transporter za glukozo
sprejem glukoze v jetrih glukokinaza
sinteza glikogena v jetrih in mišicah glikogenska sintaza
Ż razgradnja glikogena Ż glikogenska fosforilaza
glikoliza in proizvodnja acetil-CoA (s PDH)v jetrih in mišicah fosfofruktokinaza 1 PDH
sinteza maščobnih kislin v jetrih acetil-CoA karboksilaza
sinteza triacilglicerolov (v maščobnih celicah) LPL
Langerhansovi otočki v pankreasu izločajo glukagon in insulin glede na nivo glukoze v krvi, adrenalin pa izloča sredica nadledvične žleze kot odziv na signale iz centralnega živčnega sistema (funkcija simpatikusa).
e) kako telo odreagira na stradanje
Za zaključek še ena sinteza vsega tega o čemer smo se menili zadnjih sedem strani.
Ko telo strada, se mu najprej zniža koncentracija insulina v krvi, naraste pa glukagon; to se pozna v povečani porabi glikogena (tako jetrnega kot mišičnega). Vendar je glikogenske zaloge kaj kmalu konec - po približno 24 urah je skoraj povsem izrabljena. Metabolizem se mora zdaj preusmeriti na naslednji (ne-samodestruktivni) vir energije - maščobe. Temu ustrezno se poveča koncentracija encimov b-oksidacije v celicah, ki jo lahko izvajajo, ter lipoproteinske lipaze (sprememba izraznosti gena). Jetra sproti prično izvajati še glukoneogenezo za tvorbo glukoze za možgane, vendar morajo za to trošiti določene intermediate Krebsovega cikla (predvsem oksalacetat). Zaradi tega se Krebsov ciklus do neke mere inhibira, to pa povzroči, da se v jetrih začne nabirati acetil-CoA. Iz tega stanja pridejo jetra tako, da začno tvoriti ketonska telesa; to sprosti acetil-CoA in hkrati predstavlja dodaten izvor hrane za ostale organe. Vendar je tako stanje potencialno nevarno iz več razlogov: aceton (ki se pri tem pospešeno tvori) je strupen (denaturira proteine); ketonska telesa se tvorijo hitreje, kot jih telo lahko koristi za hrano, in se zato začno nabirati v krvi, to pa lahko povzroči acidozo. 70 kilogramska oseba ima po ocenah dovolj zaloge maščob za kakšne 3 mesece stradanja (140 za kakih 14!!), vendar je takšen post zelo nevaren, zelo verjetno je tudi, da bo zaradi acidoze taka oseba padla v komo. Ko je maščobna zaloga pri kraju, se metabolizem preusmeri na svoj zadnji in najbolj kritični vir energije - proteine. Res, da se najprej razgrajujejo manj esencialni proteini (albumini?, mišična masa), vendar so v zelo kratkem času poškodbe tkiva že tolikšne (predvsem so kritična jetra in ledvice), da človek zapusti ta svet.
Literatura:
· uni članek (interactive regulation of bla, blabla…. etc)
· Lehninhger, poglavja 14, 15, 16, (17), 19, 20, 22
pisano ob:
· J. S. Bach: Sonate in partite za solo violino
· Edith Piaf: neki kao best of, ali most known of
· Aziza Mustafa Zadeh: Always
· J. Strauss: Radetzky-Marsch
· moji sestri
Vprašanja za profesorico:
· Na kak način mi pomanjkanje ATP (?) povzroči občutek lakote?
· Kako bi zgledalo čustveno stanje mlade krave, tretje največje slovenske živali, ob štirih zjutraj, po dveh in pol litrih kofeta in -5 dioptrije?
· Ko smo že pri čustvenem stanju: kaj pa čustveno stanje anoreksinje, in na podlagi tega, kako je njeno metabolično stanje?
· Zakaj si po enem dveh-treh dnevih stradanja manj lačen kot po prvem dnevu?
· Čemu služi ona neg. regulacija piruvatne kinaze z maščobnimi kislinami - a je za zaviranje v de novo sintezi, ali je za primer stradanja? Razlika med enim in drugim primerom je v tem, da se po moje pri de novo sintezi MK izločajo v kri... VLDL... blablabla, med tem ko se pri stradanju ne morejo (mass-action). Tako da po moje pri de novo sintezi v celici nikoli ne pride do enih tako ful visokih koncentracij MK, ki bi alosterično aktivirali (‘bemti Word, Windowse in Gatesa) CPT1, tako da zato ne pride do b-oksidacije, hkrati pa tudi ne zavrejo glikolize. Koncentracije pri stradanju pa so po moje bistveno višje, in se obe te dve stvari zgodita.
· Na kak način mi piruvat aktivira PDH??? Našel sem samo, da inhibira PDH kinazo!!! (Mass action principle??)
Ketonska telesa:
aceton
aceto-acetat
D-b-hidroksibutarat