Lesch-Nyhanov sindrom

Datoteke:
DatotekaVelikost
Snemi datoteko (lesch-nyhanov_sindrom.doc)lesch-nyhanov_sindrom.doc350 kB
Osnove Lesch-Nyhanovega sindroma
Lesch-Nyhanov sindrom (ali na kratko LNS) je sindrom, ki sta ga raziskovala raziskovalca Michael Lesch ter njegov mentor Bill Nyhan in izsledke o bolezni objavila leta 1964. LNS predstavlja redko genetsko bolezen, ki se deduje X-vezano recesivno in se pojavlja pri enem od 380.000 osebkih moškega spola. Le redko obolevajo tudi ženske (inaktivacija zdravega X-kromosoma v večini celic). Okvara na X-kromosomu rezultira v skorajda popolnem pomanjkanju encima HPRT (hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaza), ki je ključen v reciklažni poti pri razgradnji purinskih nukleotidov.

Razgradnja in sinteza purinov-biokemijske osnove
Za razumevanje biokemijskih vzrokov sindroma je nujno poznavanje sinteze in razgradnje purinskih nukleotidov. Purinski bazi sta adenin in gvanin, sama biosinteza pa lahko poteka s sintezo de novo ali pa z uporabo baz, ki so bile sproščene ob razgradnji nukleotidov-reciklažna pot ("Salvage way"-rešilna pot).
Sinteza de novo pri purinih poteka prek aktivirane riboze, PRPP. Glukoza-6-fosfat se v fosfoglukonatni poti pretvori v ribozo-5-fosfat, ki se s pomočjo PRPP-sintaze pretvori v 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP). Najprej se s PRPP-amidotransferazo pretvori v 5-fosforibozilamin. Donor amida je glutamin. To je glavna regulatorna stopnja v biosintezi purinskih nukleotidov.
Nato se 5-fosforibozilamin preko večih reakcij pretvori v inozin-monofosfat (IMP), ta pa v AMP oz. GMP, pri čemer je pomembna vloga GTP in ATP; GTP spodbuja sintezo AMP, ATP pa sintezo GMP.
Samega purinskega obroča ne moremo razgraditi, zato se iz telesa odstranjuje v obliki sečne kisline (kar ni isto kot sečnina!). Prva stopnja v razgradnji baz je razpad ribonukleotida na ribozo in bazo. Baza ima nato dve možni poti, pretvorba v sečno kislino in izločitev iz telesa ter pretvorbo v nov nukleotid..
GMP odda fosfatno skupino in se pretvori v gvanozin. Gvanozin odda sladkor v obliki riboze-1-P, tako da ostane samo še baza, gvanin. AMP se lahko po dveh različnih poteh pretvori v inozin, ki razpade na sladkor in pa hipoksantin. Gvanin in hipoksantin se lahko pretvorita v ksantin in s ketoenoltautomerijo preko urata izločita iz telesa s sečnino ali pa se reciklirata in tvorita z novim PRPPjem nov ribonukleotid. Pretvorbo baze nazaj v ribonukleotid katalizirata hipoksantin/gvanin-fosforiboziltransferaza (HGPRT) in adeninfosforiboziltransferaza (APRT). Npr. ko reagirata hipoksantin in PRPP ter s pomočjo HGPRT tvorita IMP in PPi. IMP je, kot že rečeno, prekurzor za nastanek AMP in GMP.

V biosintezi de novo se porabi veliko energije, zato reciklažna pot predstavlja alternativno, bolj ekonomično pot sinteze. Poleg tega dobivamo z razgradnjo nukleotidov manj sečne kisline, ki je slabo topna in se lahko v organizmu nabira v obliki kristalov. Reciklažna pot je najpomembnejša v eritrocitih, ki nimajo sinteze de novo in so od nje popolnoma odvisni.


Vzroki za porušeno ravnovesje pri pacientih z LNS
Lesch-Nyhanov sindrom je zelo močna hiperurikemija, ki se ji pridružita še mentalna zaostalost in težnja k samopoškodbam. Nastane zaradi skoraj minimalne dejavnosti ali celo popolne inaktivacije HGPRT, kar onemogoči reciklažo dušikovih baz. Se pravi, da pride do pomanjkanja HGPRT, porušenja ravnovesja substratov HGPRT (bazi hipoksantin in gvanin ter PRPP), predvsem pa se poveča količina sečne kisline. Zaradi povečane količine sečne kisline se pojavi zelo močna hiperurikemija. Sečna kislina in njene soli (urati) so slabo topni, zato se v obliki kristalov nalagajo v okončinah, ker je tam tempertaura malenkost nižja kot drugod po telesu in topnost temu primerno še manjša. Pojavi se otekanje sklepov, pri dojenčkih pa npr. pojav oranžnih kristalčkov v plenički, kar se sicer pojavlja tudi pri putiki, kjer je vzrok pomanjkanje HGPRT, ne pa popolna odsotnost tega encima, kot je to značilno za paciente z LNS.
Razlog za nevrološke motnje, tj. težnja k samopoškodbam zaradi nezavednja lastnega telesa (svoje okončine prepoznavajo kot tuje in se branijo pred njihovimi "napadi") in mentalna zaostalost (povprečen IQ teh pacientov je okoli 60), gre iskati drugje, in sicer v preveliki akumulaciji PRPP. Zvišana koncentracija aktivirane riboze namreč poveča de novo sintezo nukleotidov (posledično bi bila potrebna večja razgradnja, a je reciklažna pot onemogočena, kar spet vodi do povečanja količine sečne kisline). Zviša se tudi aktivnost amidofosforibozil transferaze (AmPRT), ki regulira ključno stopnjo sinteze histidina, iz katerega nastane histamin, to pa vodi tudi do nastanka spojine AICAR (5-aminoimidazol-4-karboksamidoribotid), iz katere nastane AICA ribozid, količina katere se lahko še dodatno poveča z aktivacijo HIS7 gena.


Vpliv akumulacije AICA ribozida in histamina
V bazalnih ganglijih obstaja ravnotežje med ekscitatornimi in inhibitornimi potmi na osnovi antagonističnih in recipročnih interakcij med dopaminom (nevrotransmitor v ekscitatornih poteh) in adenozinom (nevrotransmitor v inhibitornih poteh). To ravnovesje regulira zavestne gibe in aktivnost talamusa, ki obdeluje aferentne senzomotorične signale iz celotnega telesa v korteks in omogoča zavedanje lastnega telesa, verjetno pa je, da regulira tudi mentalni razvoj.
Akumulacija AICA ribozida in histamina porušita to ravnovesje, in sicer histamin inhibira ekscitatorno pot (posledica česar so parksonistični sindromi), AICA ribozid pa inhibira inhibitorno pot (posledica česar so sindromi Huntingtonove bolezni), iz česar sklepamo, da sta ravno navedeni snovi razlog za disfunkcijo bazalnih ganglijev.
Same nevrološke motnje LNS se ne pokažejo takoj po rojstvu, ampak med 3. in 8. mesecem starosti, saj šele takrat dozori biosintezna pot za histidin (semiesencialnost histidina).

Klinični znaki LNS in možnosti zdravljenja
Poleg omenjenih znakov, ki so rezultat akumulacije sečne kisline (hiperurikemija in putika), pa se lahko pojavijo tudi ledvični kamni ter odpoved ledvic. Ravno tako k nevrološkim problemom, kjer pa so mehanizmi delovanja še predstavljeni s hipotezo, poleg mentalne zaostalosti, znakom, podobnim tem, ki jih imajo bolniki s Parkinsonovo ter Hurtingtonovo boleznijo, prištevamo še najbolj značilnega, in sicer abnormalni gibi telesa. Pacient z LNS svojih okončin ne prepozna kot svoje, temveč jih ima za tujke, ki mu hočejo škodovati, jih zato pogrize in spravlja v nevarna mesta (navedeno je bilo npr. med napere na kolesu). Boji se jih oz. ga je strah, da ga bodo poškodovale, zato se brani pred njimi. Takim pacientom lahko pomagamo s tem, da jih privežemo na posteljo ali stol in s tem imobiliziramo njihove okončine tako, da so izven njihovega vidnega polja. Prav tako imajo ti pacienti zaradi težnje po samopoškodbi velikokrat pogrizene ustnice; v usta si tlačijo stvari, ki jih sovražijo. Pojavijo se nehoteni krči mišic, bolniki pa le redko dosežejo odraslo dobo (več kot 2 desetletji).

Samo zdravljenje je simptmatsko, tako da se pacientu zmanjšuje nivo sečne kisline npr. z alopurinolom. Zdravilo alopurinol ima skoraj identično zgradbo kot hipoksantin in zato deluje kot inhibitor ksantin oksidaze. Kot posledica se povečata koncentraciji ksantina in hipoksantina ter zmanjša koncentracija sečne kisline. Ksantin in hipoksantin sta bolj topni spojini od sečne kisline, zato povzročata manj težav in se lažje odstranjujeta iz telesa. Samo zniževanje količine sečne kisline ne zadostuje za popolno ozdravitev, saj je povišana količina PRPP eden izmed razlogov za nevrološke težave. Potrebno bi bilo znižati tudi količino PRPP, kar sicer škoduje tudi na drugih nivojih. Zadnje študije so se osredotočile na stimulacijo možganov na podoben način kot se to dela s srčnim spodbujevalnikom (pacemaker). Postopek je tak, da se implantira elektrode globoko v bazalne ganglije, ki pri LNS proizvajajo drugačen impulz kot normalno in se s tem ta impulz spet pretvori v normalnega. Pri pacientih, ki so imeli tak način zdravljenja, so opazili izboljšanje predvsem na področju bizarnega avto-kanibalizma in nerazumevanja lastnih okončin kot lastnih.

Povzetek
Lesch-Nyhanov sindrom je redka (1:380.000) X-vezana recesivna bolezen, ki se pojavi zaradi popolnega pomanjkanja HPRT encima, ki je ključen v biosintezi nukleotidov, in sicer v reciklažni poti. To rezultira v dveh značilnostih: povečanje količine sečne kisline, katere posledica sta putika in odpoved ledvic, drugi, še značilnejši pa so nevrološki znaki (zaradi akumulacije PRPP in posledično AICA ribozida ter histamina), ki so podobni Huntingtonovi ter Parkinsonovi bolezni. Najbolj značilna je mentalna zaostalost ter težnja k samopoškodbi, zaradi česar se pacientom z LNS prisilno imobilizira ude. Zdravljenje je simptomatsko (odstranjevanje sečne kisline), uvajajo pa se t.i. pacemakerji za bazalne ganglije, ki znižajo željo po samopoškodbi. Osebe sicer redko doživijo odraslo dobo, saj jim ponavadi prej odpovejo ledvice, kar sicer predstavlja tudi najbolj pogost razlog za smrt pri takih pacientih.

You have no rights to post comments