Detoksifikacija (2007-01)

Datoteke:
DatotekaVelikost
Snemi datoteko (detoksifikacija.doc)detoksifikacija.doc59 kB
UVOD
Citokromi P450 (CYP ali P450) spadajo v naddružino citokromov. Citokromi P450 so naddružina hemoproteinov, ki so sestavljeni iz približno 400-500 aminokislin in imajo eno prostetično skupino. Prisotni so v večini človeških celic. Izjema so eritrociti in celice skeletnega mišičja. Pri človeku so do zdaj identificirali 57 različnih družin. Katalizirajo monooksigenacije velikega števila spojin, ki so si med seboj lahko tudi zelo različne. Substrati za te spojine so lahko endo- ali eksogeni. Med endogene spadajo holesterol, maščobne kisline, steroidi…, med eksogene pa spadajo razna zdravila, dodatki v hrani, cigaretni dim, pesticidi. Te spojine imenujemo ksenobiotiki- telesu tuje snovi.

POIMENOVANJE IN STRUKTURA
Citokromi P450 so svoje ime dobili, ker v kompleksu z CO v pogojih in vitro najbolj absorbirajo svetlobo pri valovni dolžini 450nm. Poimenovanje je dogovorjeno: na primer pri citokromu CYP3A4-oznaka CYP pomeni citokrom P450, prva številka (3) pomeni družino, črka (A) poddružino, druga številka (4) pa pomeni specifični protein. Družine in poddružine se določajo glede na podobnosti v aminokislinskem zaporedju. Znotraj iste družine je identičnih vsaj 40 , znotraj poddružine pa vsaj 50 AK.
Citokromi imajo proteinsko strukturo s protoporfirinsko prostetično skupino. Protoporfirin kompleksno, preko 4 pirolovih obročev, veže železo. To isto železo je povezano tudi z dvema ligandoma, od katerih je eden SH skupina iz AK ostanka cisteina.

KSENOBIOTIKI
»Xeno« v grščini pomeni tuj, zato so z besedo ksenobiotiki poimenovane spojine, ki so telesu tuje. Z njimi smo v nenehnem stiku. Najdemo jih v hrani, v raznih kozmetičnih pripravkih, v zdravilih in tudi v raznih strupih, ki nas obdajajo. Da bi našemu organizmu čim manj škodile je naše telo razvilo mehanizem za njihovo razstrupljanje= detoksifikacija. Detoksifikacija zmanjšuje škodo, ki bi jo lahko napravile te, za organizem nevarne spojine. Ksenobiotiki so povečini v vodi zelo slabo topne organske spojine, ki se zato kopičijo v maščobnem tkivu in so tako vzrok za marsikatero bolezen, med katere spadajo Parkinsonova bolezen, migrena in tudi rak.

REAKCIJE DETOKSIFIKACIJE
Znanih je 57 P450 proteinov. Od tega jih 15 sodeluje pri detoksifikaciji ksenobiotikov, 14 v metabolizmu sterolov, 4 oksidirajo lipidotopne vitamine, 9 pa je vključenih v metabolizem maščobnih kislin in eikozanoidov. Za ostalih 15 substrati še niso znani, zato poteka mnogo raziskav v smeri iskanja specifičnih substratov za te P450.

Čeprav se nekateri ksenobiotiki razgradijo že v tkivih, kot so pljuča in črevo, se večina razgradi v jetrih. Ksenobiotiki se v telesu detoksificirajo v dveh fazah. V prvi fazi, ki jo večinoma katalizirajo citokromi P450, se uporabi kisik za oblikovanje reaktivnega centra. Druga faza je vezava vodotopne skupine na reaktivni center. V vodi slabo topne spojine se tako po biotransformaciji lahko izločijo z urinom, žolčem ali blatom. S pomočjo citokromov P450 se tako večinoma zmanjša farmakološka aktivnost in toksičnost ksenobiotikov.

-splošna reakcija, ki jo katalizirajo CYP
NADPH + H+ + RH + O2 → NADP+ + H2O + ROH
R v reakciji predstavlja substrat, ki je lahko maščobna kislina, zdravilo, steroid ali kaka druga spojina, ki vsebuje aromatski ali heterociklični obroč, na katerem lahko pride do oksigenacije. Te vrste reakcij so monooksigenacije, encimi pa monooksigenaza, ker se samo en atom kisika vgradi v substrat.
- mehanizem P450
Donor dveh elektronov (kot H-) je NADPH, koencima FMN in FAD se reducirata in oddata 2x po en elektron, ki ju sprejme kisik. Pride do cepitve vezi O=O. En kisikov atom iz O2 se reducira v vodo, drugi pa se vgradi v substrat (R)
V celicah sesalcev so citokromi končni receptorji za elektrone v transportnih sistemih elektronov. Ti so prisotni v ER in na notranji membrani mitohondrijev

Citokromi iz družin CYP1, CYP2 in CYP3 so povezani s fazo 1 metabolizma zdravil in ostalih ksenobiotikov. Več kot 90 metabolizma zdravil je katalizirano preko CYP. Substratov za to je zelo veliko (preko 2000 identificiranih).
Inhibitorji nekaterih citokromov imajo vlogo pri zdravljenju določenih tipov rakov in drugih bolezni. Primeri:
- ketokonazol je inhibitor CYP51, uporablja se za zdravljenje zastrupitev z gobami
- 4-hidroksiandrostenedion se uporablja pri zdravljenju raka na dojki in inhibira CYP19

Citokromi, ki sodelujejo pri endogenem metabolizmu so iz družin CYP: 2, 4, 5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51. Endogene P450 substrate lahko razdelimo v več skupin:
• holesterol in žolčne kisline,
• steroidi,
• prostaglandini,
• vitamin A in D,
• ostali eikozanoidi.
P450, ki spadajo v te kategorije običajno ne sodelujejo v metabolizmu zdravil, kljub temu pa obstaja nekaj izjem, ki se že pojavljajo kot tarče na katere delujejo določena zdravila. To sta predvsem CYP5A1 in CYP19A1.

POLIMORFIZEM
Aktivnost skoraj vseh encimov, ki so vključeni v metabolizem ksenobiotikov, je pri različnih ljudeh in populacijah različna. Odvisna je od mnogih dejavnikov. Mednje spadajo starost in spol posameznika, življenjske navade (kajenje, prekomerno uživanje alkohola) in tudi genetske zasnove človeka. Polimorfizem je pojav, ko obstaja več različnih možnih alelov za isti gen. CYP2D6 je klasičen primer vpliva genskega polimorfizma na fenotip. V populaciji obstaja mnogo različnih (preko 80) alelov za gen, ki kodira CYP2D6. Spremenjeni encimi so lahko bolj ali pa manj aktivni od običajnega proteina, ki je prisoten pri večini populacije. Ta CYP metabolizira več kot 30 pogosto uporabljanih zdravil, med drugim tudi antipsihotike in antidepresive. Pri ljudeh, ki imajo ta encim slabo aktiven, lahko pride do predoziranja, če dobijo normalno dozo zdravila. Drugi primer je CYP2C9, ki metabolizira varfarin, kateri zavira strjevanje krvi. Premajhna aktivnost tega encima je lahko za bolnika smrtno usodna.

P450 KOT TERAPEVTSKA TARČA
Nekateri P450 so tarča novih zdravil. Pri tem je najpomembnejši encim CYP19A1 imenovan steroidna aromataza, ki katalizira oksidacijo androgenov v estrogene. Izražanje encima CYP19A1 skušajo zmanjšati pri od estrogena odvisnih tumorjih. Drugi pomembni encim, ki se pojavlja kot terapevtska tarča je CYP5A1 ali tromboksan sintaza. Mnogo raziskav poteka v smeri iskanja inhibitorja encima CYP3A4, ki je pri človeku glavni P450 v jetrih, saj bi s tem povečali učinkovitost dragih zdravil, kot so na primer HIV proteaze.

P450 IN RAK
P450 lahko aktivirajo prokarcinogene v karcinogene. Narejenih je bilo nekaj epidemioloških raziskav, ki so pokazale, da nekateri P450 lahko vplivajo na nastanek raka.
Primeri:
- ljudje, ki imajo veliko aktivnost encima CYP1A2 ali encima CYP2A6 so bolj nagnjeni k raku črevesja.
- CYP1B1 in CYP2A13 naj bi bila soodgovorna za rak prostate, rak na prsih in rak jajčnikov
- verjetnost, da nekdo oboli za rakom pljuč je večja pri tistih ljudeh, ki imajo povečan nivo encima CYP1A1

INHIBITORJI
Pojavi se ob tekmovanju dveh ali več komponent za isti detoksifikacijski encim. Toksinov je veliko preveč in sistemi detoksifikacije se preprosto zapolnijo, zmanjka donorjev za konjugacijo in pride do tekmovanja za encim. Sok grenivke vsebuje velike količine flavonoida naringenina in je zmožen inhibirati prvo stopnjo metabolizma mnogih zdravil, ki delujejo v črevesju pod vplivom CYPA4. Zato zdaj mnoga zdravila, ki se presnavljajo preko CYP3A vsebujejo opozorilo, da po njih ni priporočljivo piti grenivkinega soka.
Pomembno je poznati tudi to, kako zdravila delujejo eno na drugo, da bi se lahko izognili posledicam, ki bi nastale, ko bi vpliv enega zdravila spremenil učinek drugega zdravila. To je še posebej pomembno za tiste ljudi, ki jemljejo več različnih zdravil na enkrat (starejši ljudje, bolniki z več kroničnimi boleznimi…)

INDUKCIJA
Indukcija je proces zvišanega izražanja gena, kar posledično pomeni zvišano koncentracijo genskih produktov pod določenimi pogoji v celici. Tako lahko indukcija citokroma P450 spremeni učinke zdravil. Zdravila se lahko posledično inaktivirajo ali pa se hitreje izločajo iz telesa.
Primer 1: indukcija CYP2E1 zaradi alkoholizma, ki lahko v kombinaciji z običajnimi analgetiki povzroči poškodbo jeter.
Primer 2: povečano izločanje oralnih kontraceptivov posledica rifampicina, protituberkuloznega zdravila in hkrati induktorja CYP3A4, kar zviša tveganje za zanositve pri ženskah, ki jemljejo oboje hkrati.









ZAKLJUČEK
Družine CYP1, CYP2, CYP3 so v prvi vrsti vključene v fazo funkcionalizacije metabolizma ksenobiotikov, medtem ko ostali citokromi posedujejo ostale endogene funkcije, ki so ključnega pomena v biosintezi steroidov in pri metabolizmu maščobnih kislin, prostanoidov, eikozanoidov, žolčnih kislin in lipidotopnih vitaminov. 57 vrst citokromov P450 torej predstavlja bistvene regulatorje telesnega odgovora na eksogene in endogene komponente.

You have no rights to post comments