|
| Hipotalamus in hipofiza |
Uvod
Hipotalamus in hipofiza tvorita funkcionalno celoto, ki povezuje živcni in endokrini sistem. Oba integracijska sistema usklajujeta delovanje posameznih organov, zagotavljata dinamicno ravnovesje in stalnost notranjega celicnega okolja ter skrbita za rast, dozorevanje in reprodukcijo organizma.
Anatomski oris. Hipotalamus je majhno obmocje na možganski bazi, leži nad in za križišcem vidnih živcev in nad hipofizo. Spodnji del hipotalamusa (mediana eminenca) tvori dno tretjega možganskega ventrikla in je prek hipofiznega peclja povezan s hipofizo. Hipotalamus sestavljajo številna jedra, ki so skupki teles živcnih celic. Nekatere živcne celice lahko tvorijo in izlocajo hormone, zato jih imenujemo nevroendokrine celice. V supraopticnem in paraventrikularnem jedru so velike nevroendokrine celice, njihovi aksoni se koncujejo v nevrohipofizi in sprošcajo oksitocin (OKS) ter antidiureticni hormon (argininvazopresin - AVP). Hormona delujeta predvsem na maternico in dojke (OKS) ter ledvice (AVP). Majhne nevroendokrine celice sintetizirajo in izlocajo hipotalamicne sprošcevalne in zaviralne hormone, ki uravnavajo izlocanje hormonov prednjega režnja hipofize.
Hipofiza ali možganski privesek leži v košceni vdolbini lobanjskega dna, v t.i. turškem sedlu, ki je zgoraj pokrito z zadebeljeno duro diafragmo sedla. Ta locuje hipofizo od možganov, skoznjo poteka hipofizni pecelj. V embrionalnem razvoju nastane zadnji reženj hipofize (nevrohipofiza) tako, da se nevroektoderm z možganske baze spusti v turško sedlo. Sprednji reženj (adenohipofiza) nastane iz celic primitivne ustne votline (iz Rathkejeve vrece), ki potujejo navzgor. Normalna hipofiza tehta 0,5 do 1 g in meri pribižno 6 x 13 mm. S klasicnimi histološkimi barvanji locujemo v adenohipofizi celice z acidofilnimi in bazofilnimi zrnci ter kromofobne celice. Imunocitokemicno barvanje, s katerim dokazujemo posamezne hormone v celicah, pa razloci 5 vrst hipofiznih celic, ki izlocajo 6 hipofiznih hormonov: somatotropne (STH), prolaktinske (PRL), kortikotropne (ACTH in sorodne peptide), gonadotropne (LH in FSH) ter tirotropne (TSH). Hipofizni hormoni so uskladišceni v sekrecijskih zrncih. V zadnjem režnju hipofize (nevrohipofizi) so poleg žil in hipofiznih celic živcna vlakna, ki vsebujejo nevrosekrecijska zrnca, v katerih sta hormona OKS in AVP.
Hipofizno obmocje napajata s krvjo dva glavna vira: zgornji hipofizni arteriji vstopata v hipofizo nad diafragmo sedla, spodnji hipofizni arteriji pa pod njo. Oba para arterij izvirata iz notranjih karotidnih arterij. Zgornji hipofizni arteriji tvorita v mediani eminenci in zgornjem delu hipofiznega peclja primarno kapilarno mrežo, iz katere izvirajo dolge ravne portalne vene, ki potekajo po peclju do adenohipofize. Tam se razvejajo v sinusoide, ki oblivajo otocke hipofiznih celic. Okrog kapilarnega pleteža v mediani eminenci je hematoencefalna bariera okrnjena, kapilare imajo endotelijske fenestracije, ki omogocajo prehod velikih hormonskih molekul iz tkiva v krvni obtok in obratno. Primarna kapilarna mreža, portalne vene v peclju in mreža sinusoidov tvorijo portalni krvni obtok, ki je izredno pomemben. Hipotalamicnim hormonom, ki se izlocajo v kapilarno mrežo v mediani eminenci, omogocajo direktno pot po krvi do celic adenohipofize. Kri lahko po portalnem sistemu tece tudi v obratni smeri in omogoca kratko negativno povratno zvezo, po kateri hipofizni hormoni zavirajo izlocanje hipotalamicnih hormonov.
Fiziološki oris. Hipotalamus je s številnimi živcnimi potmi povezan z drugimi deli osrednjega živcnega sistema in tako pod nadzorom višjih možganskih centrov. Poleg endokrinih funkcij opravlja številne druge: uživanje hrane uravnava s centri za lakoto in sitost, uživanje tekocine s centrom za žejo, vpliva na ritem budnosti in spanja, uravnava telesno temperaturo, cirkadiane ritme in delovanje avtonomnega živcevja. Doloceni centri so odgovorni za custva, kot sta apatija in bes, drugi pa sodelujejo pri višjih miselnih funkcijah. Poglavitna usklajevalna naloga hipotalamusa je nevroendokrino uravnavanje izlocanja hipofiznih hormonov in prek njih tudi hormonov drugih endokrinih žlez. Vpliva na rast, energijsko bilanco, na presnovne procese, uravnava prilagajanje na stres in razmnoževanje. Hipotalamicni regulacijski hormoni nastajajo v nevroendokrinih celicah v razlicnih jedrih in po aksonih v obliki sekrecijskih zrnc potujejo do mediane eminence. Tu se pod vplivom ustreznih dražljajev sprošcajo v hipotalamicno-hipofizni portalni krvni obtok. Najpomembnejši hipotalamicni hormoni so somatoliberin (GHRH), somatostatin (SR-IH), kortikoliberin (CRH), tiroliberin (TRH), gonadoliberin (GnRH), vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP) ter AVP in OKS.
Hipotalamicni hormoni uravnavajo izlocanje hipofiznih hormonov, vplivajo pa tudi na proliferacijo hipofiznih celic in sintezo hipofiznih hormonov. Nekateri delujejo spodbujevalno, drugi zaviralno. Delovanje hipotalamicnih hipofizotropnih hormonov obicajno ni omejeno le na uravnavanje enega hormona hipofize: TRH sprošca npr. PRL in TSH, v dolocenih okolišcinah pa tudi ACTH in STH. GnRH spodbuja izlocanje LH in FSH iz gonadotropnih celic. Somatostatin zavira izlocanje STH, TSH in veliko hormonov drugih endokrinih celic. Glavni zaviralec izlocanja PRL je nevrotransmiter dopamin, ki zavira tudi izlocanje TSH, gonadotropinov in (v patoloških razmerah) STH. Le delovanji CRH in GHRH sta dokaj specificni. V uravnavanju izlocanja hipofiznih hormonov prevladuje spodbujevalni ucinek hipotalamicnih sprošcevalnih hormonov, le izlocanje PRL je pod tonicnim zaviralnim vplivom dopamina. Ce se povezava med hipotalamusom in hipofizo prekine, se izlocanje PRL poveca, preostalih hipofiznih hormonov pa usahne.
Hipofiza je endokrina žleza, ki je nadrejena nekaterim perifernim žlezam. S hormonom TSH uravnava delovanje šcitnice, z ACTH delovanje skorje nadledvicnih žlez in z gonadotropini delovanje gonad. To so njene ciljne žleze. Hormoni ciljnih žlez po negativni povratni zvezi zavirajo tvorbo in izlocanje hipotalamicnih sprošcevalnih hormonov in neposredno hipofiznih tropnih hormonov: šcitnicni hormoni zavirajo izlocanje TRH in TSH, kortizol CRH in ACTH, testosteron oz. estradiol zavirata izlocanje GnRH in LH, inhibin pa izlocanje FSH. Hormona STH in PRL nimata ciljnih žlez, ampak delujeta na številna tkiva v organizmu, ki imajo ustrezne receptorje. PRL deluje neposredno na dojke, nadledvicne žleze, gonade, ledvice itd., STH pa spodbudi nastajanje posrednika insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1) v jetrih in ledvicah (v veliko manjši kolicini tudi v številnih drugih organih), ki posreduje ucinke STH na skoraj vsa tkiva v telesu, predvsem spodbuja sintezo beljakovin, prenos aminokislin, rast mišic, kosti in hrustanca. STH lahko deluje na tkiva tudi brez posredovanja IGF-1, tako neposredno spodbuja lipolizo in zvecuje celicno odpornost na insulin.
Polipeptidni molekuli STH in PRL sta si po strukturi precej podobni, celice, ki ju izlocajo, imajo skupno maticno celico. Tako hipofizni adenomi, ki nastanejo iz mamosomatotropne maticne celice, izlocajo oba hormona hkrati. Tudi ACTH je polipeptid, ki nastaja v celicah ACTH s cepljenjem izvirne molekule proopiomelanokortina (POMC) na ACTH, beta-lipotropin (beta-LPH) in N-terminalni del.
TSH ter gonadotropina LH in FSH so glikoproteini, ki jih sestavljata dve razlicni podenoti. Podenota alfa je enaka za vse tri hormone in je vrstno specificna, podenota beta pa je nosilka biološke aktivnosti hormona, vendar deluje le v povezavi s podenoto alfa.
V nekaterih hormonsko neaktivnih hipofiznih adenomih se tvori le ena vrsta podenot, najveckrat alfa, ki služi kot tumorski oznacevalec v diagnostiki in spremljanju zdravljenja teh adenomov. AVP in OKS sta nonapeptida in se sprošcata v kri iz nevrohipofize. AVP deluje na celice distalnih tubulov in zbiralc v ledvicah, tako da poveca njihovo prepustnost za vodo. Veže se na specificne receptorje V2 na tubulnih celicah in povzroci premik vodnih kanalckov akvaporinov (AQP-2) iz notranjosti na luminalno površino celic. Skozi akvaporine voda lahko prehaja iz razredcenega seca v hipertonicni intersticij ledvicne sredice. Sec se koncentrira, voda pa ostaja v telesu. AVP spodbuja tudi hipofizne ACTH-celice, predvsem med (kronicnim) stresom. OKS povzroca krcenje maternice med porodom in spodbuja mioepitelijske celice v dojeci dojki, ki iztisnejo mleko do prsnih bradavic. Hipotalamicne, hipofizne in hormone ciljnih žlez prikazuje tab 1.
Tabela 1. Hipotalamicni, hipofizni in periferni hormoni
Hipotalamicni hormon Hipofizni hormon Periferni hormon
Somatoliberin (GHRH) Rastni hormon (STH) IGF-1
Somatostatin (SR-IH) STH Z IGF-1
Kortikoliberin (CRH) Adrenokortikotropin (ACTH) kortizol
Tiroliberin (TRH) Tirotropin (TSH) Tiroksin, trijodtironin
Gonadoliberin (GnRH) Gonadotropina LH in FSH Estradiol/testosteron; inhibin
Vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP) Prolaktin (PRL)
Dopamin PRL Z
Argininvazopresin (AVP ali ADH) -
ACTH -
kortizol
Oksitocin (OKS) - -
Patofiziološki oris. Bolezni hipotalamicno-hipofiznega obmocja povzrocajo lokalne simptome, ki so posledica mehanicnih okvar razlicnih struktur v tem predelu. Lokalni simptomi so npr. glavobol, izpadi v vidnem polju zaradi okvare križišca vidnih živcev, motena bulbomotorika zaradi okvare okulomotoricnih živcev v kavernoznem sinusu itd. Lokalni simptomi prevladujejo pri velikih, pretežno hormonsko neaktivnih tumorjih, poškodbah, krvavitvah in pri nekaterih vnetjih tega obmocja. Poleg lokalnih nastanejo tudi sistemski znaki bolezni, ki so posledica motenega izlocanja enega ali vec hipotalamicnih ali hipofiznih hormonov. Hormonsko aktivni hipofizni adenomi povzrocajo klinicno sliko cezmernega delovanja enega ali vec hipofiznih hormonov (akromegalija, sindrom amenoreje galaktoreje, Cushingova bolezen, sekundarna hipertiroza itd.). Ko adenom izloca enega od tropnih hormonov, ki cezmerno spodbuja svojo ciljno žlezo, prevladujejo klinicni znaki hipersekrecije hormona ciljne žleze. Analogno razmerje se vzpostavi pri pomanjkljivem izlocanju hipotalamicnih ali hipofiznih tropnih hormonov: ni spodbujanja ciljne žleze, zato se razvije klinicna slika pomanjkanja ustreznega perifernega hormona. Kadar je primarna motnja na ravni hipotalamusa, govorimo o terciarni insuficienci ciljne žleze; ce je v osnovi moteno izlocanje hipofiznih hormonov, govorimo o sekundarni insuficienci; ko je prvotno prizadeta sama ciljna žleza, je to primarna insuficienca. Pomanjkljivo izlocanje STH povzroca pri otrocih zaostajanje v rasti in zmanjšano odpornost do hipoglikemij, pri odraslih pa zmanjšanje mišicne mase, hitro utrudljivost, patološki lipidogram, osteoporozo, nagnjenost k depresiji. Pri pomanjkanju PRL ženska po porodu ne more dojiti.
Hipofizni tumorji
Opredelitev: Hipofizni tumorji so neoplazme, ki zrastejo v turškem sedlu ali njegovi neposredni bližini. Skoraj vedno so benigni in nastanejo iz celic hipofize (adenomi) ali iz ostankov kraniofaringealnega voda (kraniofaringeomi); v hipotalamicno-hipofiznem obmocju pa lahko nastanejo tudi tvorbe, ki izvirajo iz drugih tkiv: meningeomi, supraselarni germinomi, gliomi, hordomi, epidermoidne ciste, hemangiomi, kostni tumorji, zasevki malignomov itd. Najpogostnejši so hipofizni adenomi. Najdejo jih pri 10 do 20 umrlih, ki jih obducirajo. Pri vecini najdeni adenomi za casa življenja niso povzrocali nobenih jasnih klinicnih znakov. Hipofizni tumorji, ki povzrocajo klinicne simptome, zavzemajo 10 vseh intrakranialnih novotvorb.
Hipofizni adenomi
Hipofizne adenome razdelimo glede na velikost in nacin rasti na mikroadenome, ce merijo v premeru manj kot 1 cm, in makroadenome, ce so vecji od 1 cm, klinicno uporabno razdelitev podaja tabela 2:
Tabela 2. Klinicna razdelitev hipofiznih adenomov glede na velikost in rast
Tumorska stopnja Velikost tumorja
1 Mikroadenom < 1 cm
2 Intraselarni makroadenom > 1 cm
3 a Neinvazivni makroadenom s supraselarnim širjenjem
3 b Invazivni makroadenom s supraselarnim širjenjem
4 Gigantski invazivni makroadenom
Hipofizni adenomi se pojavljajo v odrasli dobi, le izjemoma v otroštvu. Celice so lahko visoko diferencirane in vsebujejo sekrecijska zrnca. Takšni adenomi obicajno izlocajo enega ali vec hipofiznih hormonov hkrati. Drugi adenomi so manj diferencirani, vcasih precej invazivno rastejo in postanejo zelo veliki. Širijo se lahko supraselarno in paraselarno v kavernozni sinus. Tedaj povzrocajo izpade v vidnem polju oziroma motnje v motoriki ocesnih mišic. Velikokrat povzrocajo tudi hipopituitarizem, ker stisnejo in unicijo hipofizo. Pri bolnikih s hipofiznim adenomom pogosto ugotovimo hiperprolaktinemijo, ki je lahko posledica izlocanja PRL iz tumorja, ali pa nastane zaradi pritiska tumorja na hipofizni pecelj. Tako se prekine inhibicijski vpliv hipotalamusa na izlocanje PRL in koncentracija PRL poraste, vendar redko prek 100 µg/l. Hipofizni adenom se lahko pojavi v sklopu multiple endokrine neoplazije tipa I skupaj z adenomi obšcitnicnih žlez in hormonsko aktivnimi tumorji trebušne slinavke, pa tudi v sklopu Carneyevega kompleksa.
Hipofizni adenomi so lahko klinicno hormonsko aktivni ali neaktivni.
Sodobna patomorfoška razdelitev hipofiznih adenomov sloni na imunocitokemicnem barvanju, ki v celicah prikaže hipofizne hormone. Z imunoperoksidazno metodo identificiramo vrsto hormona oz. peptida v celici (tabela 3). Sama prisotnost peptidnih hormonov v tumorskih celicah še ne pomeni, da se hormon izloca tudi v krvni obtok. Zato se lahko tudi funkcionalno nemi tumorji imunocitokemicno obarvajo. Hipofizne adenome delimo še po elektronsko-mikroskopskih kriterijih na redko- in gostozrnate.
Tabela 3. Patomorfološka klasifikacija hipofiznih adenomov po imunocitokemicnih in elektronsko mikroskopskih kriterijih
TUMOR DELEŽ ()
laktotropni adenomi (prolaktinomi) 30
redkozrnati
gostozrnati
somatotropni adenomi 20
redkozrnati
gostozrnati
mamosomatotropni
mešani somatotropno laktotropni adenomi
acidofilni adenomi maticne celice
kortikotropni adenomi 15
aktivni
nemi
gonadotropni adenomi / hormonsko neaktivni adenomi 30
tirotropni adenomi 1
plurihormonski adenomi 2
onkocitomi in »null cell« adenomi 1
hipofizni karcinomi <1
Ne glede na imunocitokemicno barvanje je približno ena tretjina adenomov klinicno nemih ali hormonsko neaktivnih.
Kraniofaringeomi so najpogostnejši tumorji hipotalamicno-hipofiznega obmocja, ki ne izvirajo iz adenohipofize. Predstavljajo 3 vseh intrakranialnih tumorjev in vec kot 10 možganskih tumorjev v otroštvu. Razvijejo se iz epitelijskih ostankov Rathkejeve vrece ali kraniofaringealnega voda. Pojavljajo se pri otrocih in mladini, redkeje šele v odrasli dobi. Pogosteje leže supraselarno kot intraselarno. Lahko vsebujejo eno ali vec cist, pogosto so kalcinirani. Povzrocajo izpade v videm polju, hipotalamicne motnje – pogosta je debelost, hipopituitarizem in diabetes insipidus. Umrljivost je vecja kot pri bolnikih s hipofiznimi adenomi.
Meningeomov je sicer 13 do 18 vseh intrakranialnih tumorjev, vendar so intra- ali supraselarno ležeci relativno redki. Pojavljajo se v odraslem življenjskem obdobju. Povzrocajo izpade v vidnem polju, glavobol in skoraj v 50 indirektno hiperprolaktinemijo.
Supraselarni germinomi spadajo v skupino tumorjev, ki jo tvorijo germinomi testisa, mediastinuma, trebuha in epifize. Pojavljajo se v starosti 5 do 25 let. Lahko vrašcajo v možganske ventrikle in tvorijo subarahnoidalne metastaze. Praviloma povzrocijo diabetes insipidus, hipopituitarizem in izpade v vidnem polju. Nekateri izlocajo beta humani horionski gonadotropin in pri otrocih povzrocijo prezgodnjo puberteto. Zdravimo jih z obsevanjem, nekatere tudi s kemoterapijo.
Klinicna slika
Klinicne znake in simptome razdelimo v lokalne, ki so posledica vrašcanja in pritiska tumorja na okolico, ter sistemske, ki nastanejo zaradi hormonskih motenj. Tumor lahko povzroci odpoved hipofize in posledicno pomanjkanje hormonov ciljnih žlez. Ce pa izloca enega ali vec hipofiznih hormonov, nastane klinicna slika hipersekrecije, kot so npr. akromegalija, galaktoreja-amenoreja, Cushingova bolezen itd.
Lokalni simptomi niso odvisni od vrste tumorja, marvec od njegove rasti in širjenja. Cisti intraselarni tumorji ne povzrocajo nobenih težav, dokler ne dosežejo tolikšne velikosti, da pritiskajo na kost. Turško sedlo se pocasi poveca, njegovo dno se stanjša, vcasih tumor skozi sedlo invazivno vrašca v sfenoidni sinus. Klinoidni izrastki se razmaknejo in postanejo zaradi pritiska tumorja osteoporoticni. Ce raste tumor supraselarno, porine diafragmo sedla navzgor, nateg dure in vecjih žil pa povzroca glavobol. Tumor pritiska na križišce vidnih živcev in raste med obema živcema navzgor. Najprej prizadene osrednja prekrižana vlakna vidnih živcev, kar povzroci izpad zgornjih temporalnih kvadrantov vidnega polja. Nadaljnja rast tumorja okvari vsa prekrižana vlakna v kiazmi, razvije se popolna bitemporalna hemianopsija. Vcasih raste tumor asimetricno, zato prizadene en vidni živec bolj kot drugega. Pocasi se pojavijo v vidnem polju še dodatni skotomi, vidni živci atrofirajo, sledi popolna slepota. Zgodi se, da bolnik obišce zdravnika šele v tem stadiju.
Rast tumorja v hipotalamus lahko povzroci diabetes insipidus, kar pogosto vidimo pri kraniofaringeomih. Ce vrašca tumor v hipotalamus in proti III. ventriklu, lahko povzroci motnje v odtoku likvorja in hidrocefalus s povecanim intrakranialnim pritiskom, kar je redko.
Vcasih nastanejo motnje v izlocanju hipotalamicnih sprošcevalnih in zaviralnih hormonov, lahko se pojavijo velik apetit s polifagijo in debelost, vcasih anoreksija, motnje v regulaciji telesne temperature, nespecnost ali cezmerna zaspanost. Razvijejo se lahko tudi motnje v regulaciji vegetativnega živcevja s cezmernim znojenjem, akrocianozo, tahikardijami itd. Nekateri bolniki se psihicno spremenijo. Tumor se lahko širi lateralno v kavernozni sinus, v katerem potekajo tretji, cetrti in šesti možganski živec, nastanejo motnje pri premikanju ocesnih zrkel. Obsežno širjenje tumorja lahko povzroci temporalno epilepsijo, kar se zgodi zelo redko. Kadar tumor razžre dno turškega sedla in vrašca v obnosne votline, se lahko pojavita likvoreja in meningitis (tab.4)
Tabela 4. Lokalni simptomi, ki jih lahko povzrocajo hipofizni tumorji
Simptom Vzrok
Glavobol Raztezanje dure; krvavitev v tumor; infarkt tumorja
Izpadi v vidnem polju Rast tumorja supraselarno
Likvoreja Tumor razžre dno turškega sedla
Prizadetost 3., 4., 6. možganskega živca Tumor vrašca v kavernozni sinus
Hidrocefalus Tumor pritiska na tretji možganski ventrikel
Temporalna epilepsija Tumor se širi paraselarno v temporalni reženj
Bolecine v obrazu Tumor vrašca v sfenoidni, maksilarni sinus
Sistemske klinicne znake, ki so odsev motenj v izlocanju hipofiznih hormonov, bomo opisali v ustreznih poglavjih o hipopituitarizmu, akromegaliji, hiperprolaktinemiji, Cushingovi bolezni, diabetesu insipidusu.
Diagnostika
Ko na podlagi anamneze in klinicnih znakov posumimo na tumor v hipotalamicno-hipofiznem obmocju, naredimo morfološke, usmerjene hormonske preiskave in funkcionalne preiskave vida.
Rentgenske preiskave. Slikanje turškega sedla v stranski projekciji in navadna tomografija turškega sedla sta zastareli metodi in ju v diagnosticne namene prakticno skoraj vec ne uporabljamo. Prikažeta le indirektne znake razrašcanja tumorja v turškem sedlu, ki pa niso vselej prisotni. Metoda izbora za prikaz hipofiznega tumorja je slikanje z magnetno resonanco. Ce nacrtujemo operativno odstranitev intraselarnega tumorja po transsfenoidalni poti, naredimo stransko in AP sliko turškega sedla le, ce to zahteva kirurg, da si bolje prikaže anatomski položaj sele, obnosnih votlin in nosnega pretina.
Prikaz z magnetno resonanco (MR) je metoda izbora pri utemeljenem sumu na ekspanzivni proces v hipotalamicno-hipofiznem obmocju. Prikaže mehke strukture, ki izpolnjujejo turško sedlo in supraselarni predel. Prikaže tudi morebitno lateralno širjenje in nacin rasti tumorja. Možganske strukture vkljucno s hipofizo so vidne bolj natancno kot na posnetkih z rentgensko racunalniško tomografijo (CT). Preiskava bolnika ne obremenjuje z žarcenjem. Kostne strukture pa se z MR slabše prikažejo kot s CT. Slikanje poteka v koronarnih in sagitalnih ravninah, kontrastno sredstvo je gadolinij. Ob sumu na hipofizni mikroadenom nevroradiolog naredi dinamicno slikanje z MR, kjer iz casovno razlicnega poteka obarvanja posameznih struktur v hipofizi z gadolinijem sklepa na prisotnost majhnih nepravilnosti, npr. mikroadenoma.
Racunalniško tomografijo (CT) turškega sedla nacrtujemo, ce ni na voljo MR, ali v nujnih primerih, ko se hocemo hitro orientirati o patološkem dogajanju v hipotalamicno-hipofiznem obmocju. Nekateri tumorji kopicijo rentgensko kontrastno sredstvo, zato med preiskavo vbrizgamo kontrast v veno. Meja locljivosti je nekaj milimetrov, tako da preiskava teoreticno odkrije mikroadenome s premerom treh milimetrov. Vecina aparatur ima vgrajen program za rekonstrukcijo, ki omogoci prikaz tumorja v treh razsežnostih. Bolnik je izpostavljen precejšnji kolicini rentgenskih žarkov, zato strokovnjaki priporocajo, naj pri enem bolniku ne naredimo vec kot pet preiskav z racunalniško tomografijo tega predela, sicer lahko povzrocimo nastanek katarakte.
Pregled ocesnega ozadja in vidnega polja po Goldmanu opravi bolnik s hipofiznim tumorjem pri okulistu. Ce izvid ni znacilen, lahko manjše okvare vidnih poti ugotovimo z elektrofiziološko preiskavo vidnih evociranih potencialov (VEP).
Hormonsko testiranje. Kadar odkrijemo tumor v hipotalamicno-hipofiznem obmocju, testiramo funkcijsko rezervo hipofize zaradi suma na hipopituitarizem. Dolocimo hkrati hipofizni hormon in ustrezni hormon ciljne žleze – tako opredelimo hipofizno šcitnicno (TSH in prosti tiroksin (pT4)) in hipofizno gonadno os (gonadotropina LH in FSH ter estradiol pri ženski oziroma testosteron pri moškem). Za testiranje hipofizno-suprarenalne osi uporabimo hitri test z ACTH. Redkeje se odlocimo za insulinski hipoglikemicni test (ITT), s katerim spodbujamo izlocanje ACTH in kortizola, predvsem pa STH. Vedno dolocimo bazalno koncentracijo PRL in IGF-1. Le izjemoma se poslužujemo spodbujevalnih testov s hipotalamicnimi sprošcevalnimi hormoni TRH, GnRH in CRH.
Ce ima bolnik znake hipersekrecije enega ali vec hipofiznih hormonov, opravimo še ustrezne teste, s katerimi opredelimo hipersekrecijo. Teste smo opisali v posameznih poglavjih o hormonsko aktivnih adenomih hipofize in v poglavju o endokrinoloških testih.
Zdravljenje hipofiznih tumorjev
Ce so hormonsko neaktivni tumorji manjši od 1 cm (take tumorje odkrijemo zgolj slucajno in jih imenujemo incidentalomi), se odlocimo za opazovanje: opredelimo funkcijsko rezervo hipofize s hormonskimi testi in nato enkrat letno ponavljamo slikanje hipofize z MR. Ce MR izvid ne pokaže nadaljnje rasti tumorja, se za operacijo ne odlocimo.
Operativno zdravljenje. Vecje hormonsko neaktivne tumorje, ki povzrocajo klinicne simptome (glavobol, motnje vida, hipopituitarizem itd.), skušamo operativno odstraniti. Intraselarne tumorje operiramo po transsfenoidalni poti, tiste z obsežnejšim supraselarnim širjenjem pa transkranialno.
Transsfenoidalna operacija je najenostavnejši in najmanj nevaren dostop do hipofize. Skozi nos in sfenoidno kost se kirurg prebije do dna turškega sedla, ki ga odpre. Nato z mikroskopom selektivno odstrani adenom, preostalo hipofizo pa se trudi ohraniti. S to metodo se izogne stiku z možgani in ne prodre intraduralno.
Ce je tumor velik in raste supraselarno med opticne živce in druge strukture, ga kirurg odstrani po transkranialni poti s pterionalnim pristopom. Trepanira frontotemporalni predel lobanje in dospe do bazalnih cistern, odstrani cerebrospinalno tekocino, naredi orbitotomijo, odstrani sprednje klinoide sfenoidnega krila in odpre opticni kanal. Tako z odstranitvijo kostnih struktur pridobi prostor, da lahko odstrani tumorske mase supra-, infra- in paraselarno.
Zapleti pri transsfenoidalnem pristopu so zelo redki. Vcasih se razvije prehodni diabetes insipidus, ki izzveni v nekaj dneh do nekaj tednih. Vcasih nastane likvorska fistula in bolniku skozi nos priteka cerebrospinalna tekocina. Fistula lahko omogoci vstop bakterijam in razvije se meningitis, vendar zelo redko. Obicajno so bolniki teden dni po operaciji brez težav, zato lahko opravimo postoperativno testiranje funkcijske hipofizne rezerve.
Transkranialna operacija je nevarnejša. Ker so tumorji, ki jih operiramo po tej poti, obicajno precej veliki, nam jih ne uspe vedno v celoti odstraniti. Pogosto se zaradi poškodbe hipofiznega peclja ali hipotalamusa razvije trajni diabetes insipidus. Ker lahko posegi v tem predelu poškodujejo majhne žile, ki prehranjujejo hipotalamus, nastanejo motnje v njegovih vegetativnih funkcijah. Razvije se lahko psihoorganski sindrom, ki se kaže z razlicnimi klinicnimi znaki. Po taki operaciji bolniki dlje okrevajo. Zaradi poškodbe hipofiznega peclja se lahko razvije terciarna odpoved posameznih žlez.
Radikalne operacije velikih tumorjev hipotalamicnega obmocja imajo tudi vecjo smrtnost. Zato se kirurg vcasih odloci le za paliativni poseg, s katerim odstrani del tumorja ali sprosti križišce vidnih živcev, vcasih punktira le cisto kraniofaringeoma.
Hormonsko aktivne mikroadenome in makroadenome skušamo najprej v celoti operativno odstraniti. Ta doktrina ne velja za prolaktinome.
Obsevanje. Kadar nam z operacijo ni uspelo odstraniti tumorja v celoti, se odlocimo za reoperacijo ali za dodatno obsevanje. Hipofizni adenomi so radiosenzibilni, sorazmerno odporni pa so kraniofaringeomi, ki jih naceloma postoperativno obsevamo le pri odraslih, in meningeomi. Germinomi so zelo radiosenzibilni, zato se pri njih odlocimo za obsevanje kot prvo zdravljenje.
Obsevanje je prvi nacin zdravljenja hipofiznih adenomov pri bolnikih, ki operacije ne bi prenesli, ali pri bolnikih, ki jo dokoncno odklanjajo, ce adenom raste ali povzroca izpade v vidnem polju.
Klasicno obsevanje z rentgenskimi ali gama žarki izvajamo s kobaltovo bombo (60Co) ali z linearnim pospeševalnikom jakosti 4 do 10 MeV. S slednjim lahko žarke natancneje usmerimo in omejimo. Najprej je potrebno tumor natancno prikazati z racunalniško tomografijo in nato programirati obsevalna polja. Obsevamo skozi tri polja: dve temporalni in frontalno. Skupna doza znaša 4600 cGy, razdelimo jo obicajno v 23 frakcij po 200 cGy. Enkratna doza ne sme preseci 220 cGy, ker lahko poškoduje vidne živce. Ucinki obsevanja na tumor se zacnejo kazati po nekaj mesecih, dokoncni uspeh pa je viden šele po vec letih. Pri hormonsko aktivnih adenomih (npr. STH) se koncentracija STH postopoma znižuje iz leta v leto, pri nekaterih bolnikih se ustali šele po sedmih do desetih letih. Enako se lahko zelo pocasi razvije tudi odpoved hipofize, ki je pogosto nezaželen stranski ucinek obsevanja. Zato moramo obsevane bolnike skrbno opazovati in kontrolirati v nekajmesecnih in kasneje v polletnih presledkih.
Obsevanje z delci alfa ali s protoni je natancnejše in uspešnejše od klasicnega rentgenskega obsevanja. Redkeje se razvije hipopituitarizem, ker je možno delce usmeriti do milimetra natancno v globino. Ta vrsta obsevanja zahteva ciklotron, zato jo izvajajo le v nekaterih centrih.
Stereotakticna vsaditev itrija (90Yt) v hipofizo omogoci intersticijsko obsevanje intraselarnih tumorjev z žarki beta. Metoda ima le redke zagovornike. Novejša metoda je t.i. stereotakticna radiokirurgija z »gama nožem«, kjer z racunalnikom usmerijo gama žarke iz 201 izvora 60Co, ki so vgrajeni v celado, ki jo namestijo bolniku na glavo, natancno na obmocje tumorja in ga v eni seansi ‘požgejo’.
Zdravljenje hipofiznih tumorjev z zdravili. Z zdravili zdravimo praviloma le hormonsko aktivne adenome, ki izlocajo PRL, in še nekatere, ki izlocajo STH. Zdravila so agonisti dopamina, analogi somatostatina in antagonisti STH-receptorjev. Prvi zavirajo izlocanje PRL in praviloma povzrocijo skrcenje prolaktinomov. Manj uspešni so pri zdravljenju akromegalije. Dopaminski agonisti v izjemnih primerih zmanjšajo tudi nekatere hormonsko neaktivne adenome. Uspešno zavrejo izlocanje TSH iz nekaterih TSH-adenomov, ki so sicer zelo redki. V zdravljenju TSH-adenomov so ucinkoviti tudi analogi somatostatina. Analogi somatostatina in antagonisti STH-receptorjev se uporabljajo za zdravljenje akromegalije. Ce je hipofizni tumor ali njegovo zdravljenje povzrocilo nastanek hipopituitarizma ali diabetesa insipidusa, je potrebno pri bolniku nadomešcati manjkajoce hormone, kar opisujemo v ustreznih poglavjih.
Bolnik, ki smo mu kirurško odstranili ali obsevali hipofizni tumor, mora hoditi na redne kontrolne preglede, da bi lahko pravocasno ugotovili recidiv ali pojav katerega od zapletov zdravljenja.
Akromegalija in gigantizem
Opredelitev: Akromegalija nastane zaradi cezmernega izlocanja rastnega hormona (STH) pri ljudeh, ki so že prenehali rasti, najpogosteje v tretjem in cetrtem desetletju življenja. Gigantizem se razvije, ce se zacne STH cezmerno izlocati v zgodnji mladosti, preden se zapro epifizni hrustanci dolgih kosti. Pri gigantih se scasoma pojavijo tudi znaki akromegalije. Za akromegalijo je znacilna rast distalnih delov kosti, hrustanca in skoraj vseh mehkih tkiv. Poleg tipicnih sprememb videza je za akromegalijo znacilno povecano zbolevanje za srcnožilnimi in sladkorno boleznijo ter 2 do 3 krat vecja umrljivost. Ker nastajajo spremembe pocasi, se postavi diagnoza v povprecju šele 9 let po pojavu prvih simptomov.
Akromegalija je redka bolezen, zasledimo jo pri 50 do 70 na milijon prebivalcev (prevalenca), letno se pojavi pri 3 do 4 na milijon prebivalcev (incidenca). Enako pogosto zbolevajo moški in ženske. Najpomembnejši vzrok bolezni so STH-adenomi, ki so po pogostnosti med hipofiznimi adenomi na tretjem mestu za prolaktinomi in hormonsko neaktivnimi hipofiznimi adenomi.
Gigantizem se pojavlja mnogo redkeje kot akromegalija.
Akromegalijo moramo cimprej spoznati in jo ustrezno zdraviti, ker že zgodaj prizadene srce in ožilje. Zaradi zvišanega krvnega tlaka, kardiomegalije s kardiomiopatijo in sladkorne bolezni privede do zapletov in prezgodnje smrti. Ce nanjo mislimo, jo lahko prepoznamo na prvi pogled.
Etiopatogeneza. Najpogosteje je primarni vzrok bolezni v sprednjem režnju hipofize: STH-adenom, mešani adenom iz STH- in prolaktinskih celic, adenom iz maticne acidofilne celice, ki izloca STH in PRL, ali zelo redek STH-celicni karcinom.
Akromegalija je lahko posledica hipotalamicne motnje: Cezmerno izlocanje GHRH iz hipotalamicnih tumorjev gangliocitoma, hamartoma ali horistoma povzroci hiperplazijo ali adenom STH-hipofiznih celic.
STH lahko izlocajo nekateri tumorji pljuc, jajcnika, dojke ali trebušne slinavke (ektopicna sekrecija STH).
Tudi GHRH lahko nastaja ektopicno v tumorjih, kot so karcinoidi bronhija, prebavne cevi, trebušne slinavke, v tumorjih Langerhansovih otockov trebušne slinavke, v drobnocelicnem karcinomu pljuc, v adenomih skorje nadledvicne žleze ali feokromocitomih in drugih. Ektopicni GHRH povzroci hiperplazijo ali redkeje STH-adenom hipofiznih celic in klinicno sliko akromegalije.
Etiološko razlicne oblike akromegalije povzrocajo enake klinicne znake bolezni, ki so posledica cezmernega izlocanja STH. Akromegalija je bolezen vsega organizma, STH spodbuja k rasti kožo, mišice, kosti, hrustanec, vezivo, notranje organe; le možganov in hrbtenjace ne. Povzroca tudi motnje v presnovi ogljikovih hidratov (antagonist insulina), vitamina D in kalcija. Bolezenske spremembe nastajajo postopoma, tako da jih bolniki niti ne opazijo. Le pri nekaterih mlajših osebah se bolezen hitreje razvije zaradi hitre in ekspanzivne rasti STH adenoma.
Klinicna slika. Videz bolnika z akromegalijo je spremenjen in zelo znacilen za bolezen.
Koža je po vsem telesu zadebeljena, v njej se nalagajo mukopolisaharidi. Zato nabreknejo veke, poglobijo se gube, kar daje obrazu grob videz. Poveca se število in delovanje znojnic in lojnic, zato se pojavi cezmerno potenje, koža je mastna. Pri nekaterih bolnicah nastane hirsutizem. Povecajo se nos, ustnice, jezik in ušesa. Glas se poglobi in postane donec, ker se podaljšajo glasilke in povecajo grlo ter obnosne votline. Zadebelijo se mehka tkiva dlani in stopal, prsti postanejo debeli in okorni. Bolniki potrebujejo vecje cevlje in rokavice. Debelina kožnih blazin na petah je vcasih, ko še niso dolocali rastnega hormona, služila kot diagnosticni kriterij za akromegalijo.
Poleg mehkih tkiv zacnejo rasti tudi nekateri deli skeleta: zadebeli se lobanja, celna hiperostoza in obrvni loki štrlijo naprej, povecajo se licnice. Spodnja celjust zraste pred zgornjo, zato nastane prognatija, zobje se razmaknejo. Zadebelijo se tudi metakarpalne in metatarzalne kosti ter falange. Razrašca se sklepni hrustanec, pojavijo se eksostoze, predvsem pa bolecine v velikih sklepih, razvije se napredujoc degenerativni artritis. Najcešce so prizadeti kolenski, kolcni, skocni sklepi in komolci. Hrbtenicna vretenca se razširijo, medvretencne plošcice se v ledvenem in vratnem delu zadebelijo, v prsnem pa zožijo, predvsem v sprednjem delu, zato nastane kifoza. Mineralna gostota kosti je izdatna in osteoporoze pri bolnikih z akromegalijo skoraj ne srecamo. Na stikih kostnega in hrustancnega dela se rebra podaljšujejo, kar daje prsnemu košu skupaj s kifozo sodcast videz. Bolniki imajo pogosto neznacilne mišicno-skeletne bolecine, ki izginejo kmalu po uspešni odstranitvi STH adenoma, medtem ko artriticne bolecine lahko ostanejo.
Z napredovanjem akromegalije se povecajo notranji organi: srce, jetra, ledvice, debelo crevo.
Arterijska hipertenzija je pogostnejša kot pri drugi populaciji, razlicni avtorji navajajo, da ima 18 do 41 akromegalikov zvišan arterijski tlak. Patogeneza ni pojasnjena, zvecine gre za obliko z nizkim reninom. Ne smemo pozabiti na možnost povezave akromegalije in feokromocitoma, vcasih tudi v sklopu multiple endokrine neoplazije tipa II. Redkeje se kombinira s primarnim hiperaldosteronizmom.
Pri visokem odstotku bolnikov z akromegalijo ugotavljajo povecan ali zadebeljen levi srcni prekat, tudi ce bolniki nimajo hipertenzije ali sladkorne bolezni. Pri nekaterih opisujejo specificno akromegalno kardiomiopatijo. Kardiovaskularni zapleti so najpogostnejši vzrok prezgodnje smrti.
Med razvojem bolezni se povecajo tudi pljuca. Zožijo se majhne dihalne poti, lahko se pojavi pljucna hipertenzija, dodatne dihalne motnje lahko povzroca kifoza. Pogostni spremljajoci pojavi so hudo smrcanje in prekinitve dihanja med spanjem (sleep-apnoe sindrom), ki so posledica zožitve dihalnih poti zaradi velikega jezika, prognatije, zadebelitve mehkih delov zgornjih dihalnih poti, pri nekaterih pa prevladuje centralni vzrok. Bolniki z akromegalijo imajo sprva vecjo mišicno moc zaradi anabolnega ucinka rastnega hormona, scasoma pa se pojavi mišicna slabost pretežno v proksimalnih mišicnih skupinah. V nekaterih mišicnih vlaknih so ugotavljali atroficne, v drugih pa hipertroficne spremembe.
Zožitve vretencnih foramnov lahko stisnejo korenine perifernih živcev, medtem ko ima zadebelitev sten in zožitev hrbtenicnega kanala za posledico sindrom podoben amiotroficni lateralni sklerozi.
Parestezije v dlaneh so zelo pogostne in so znak sindroma zapestnega kanala. Bolniki z gigantizmom imajo cesto hudo periferno nevropatijo.
Pri ženskah se pojavijo motnje v menstrualnem ciklusu. Pogostna je sekundarna amenoreja, ki je lahko posledica zmanjšanega izlocanja gonadotropinov zaradi pritiska tumorja na zdravo hipofizo, pogosteje pa je posledica hiperprolaktinemije, ki lahko spremlja akromegalijo. Nekatere bolnice imajo tudi galaktorejo. Moški izgubijo libido in potenco, posebno ce imajo mešan adenom STH in PRL.
Pri 20 do 30 bolnikov se razvije sladkorna bolezen. STH je antagonist insulina v vecini presnovnih poti (le pri sintezi beljakovin delujeta hormona sinergisticno), obenem pa potencira njegovo izlocanje z neposrednim delovanjem na trebušno slinavko. To podaljšano dvojno spodbujanje izlocanja insulina privede do izcrpanja celic B. Pri vsakem bolniku z akromegalijo ugotavljamo povecano insulinsko odpornost.
Hiperkalciurijo ugotovimo pri 70 akromegalikov in je posledica zvecane tvorbe 1,25 dihidroksi-vitamina D3 v ledvicah. Nekateri imajo zato ledvicne kamne. Zaradi pospešene tvorbe kosti in veziva je pospešena presnova kolagena in zato povecano izlocanje hidroksiprolina v urinu. Nekateri akromegaliki imajo tudi zvišan kalcij v serumu zaradi socasne hiperplazije ali adenoma obšcitnicnih žlez v sklopu multiple endokrine neoplazije tipa I (MEN I).
Približno tretjina bolnikov ima multinodozno golšo, obicajno evtiroticno. Pogostejša je polipoza širokega crevesa, iz katere lahko nastane adenokarcinom. Zato naj bolnik ob postavitvi diagnoze opravi kolonoskopijo, ki naj jo glede na izvid ponavlja na eno do pet let. Tudi hipertrofija prostate se pri akromegalikih razvije hitreje.
Vecina bolnikov toži zaradi hudih glavobolov. Ti so posledica razrašcanja hipofiznega adenoma, ki pritiska na duro in bližnje žile. Dodatne bolecine povzroca rast lobanjskih kosti, vecanje obnosnih votlin, zadebelitev sluznice in pogostni sinusitisi. Širjenje tumorja nad turškim sedlom lahko povzroci izpade v vidnem polju, rast paraselarno pa motnje v bulbomotoriki in dvojne slike.
Kadar adenom unici ali stisne zdravo hipofizno tkivo, se pojavijo še znaki hipopituitarizma.
Zapleti akromegalije
Arterijska hipertenzija
Akromegalna kardiomiopatija
Ishemicna srcna bolezen
Motena toleranca za glukozo/sladkorna bolezen
Obstrukcija zgornjih dihalnih poti
Sleep apnoe
Pljucno srce
ledvicni kamni
polipoza, malignomi širokega crevesa
hipertrofija prostate
Diagnoza. Anamneza in znacilna klinicna slika sta v diagnostiki najpomembnejši clen. Med biokemicnimi kazalci ugotavljamo zvišano koncentracijo fosfatov v serumu, vcasih tudi zvišan krvni sladkor ali vsaj moteno toleranco za glukozo. Zvišane trigliceride ima približno 20 bolnikov. V urinu je povecano izlocanje kalcija, kar dokazuje aktivnost bolezni.
Diagnoza akromegalije
STH med OGTT > 1 µg/l
Zvecana konc. IGF-1 za starost in spol
MR prikaže hipofizni adenom
Bolezen dokažemo z OGTT (75 g glukoze), med katerim dolocamo krvni sladkor in STH. Bazalna koncentracija STH v plazmi je obicajno zvišana in se med testom ne zniža pod 1,0 µg/l, lahko se celo poveca ali ostane nespremenjena. Bazalna koncentracija STH v plazmi ni v sorazmerju z aktivnostjo akromegalije, ker se STH izloca v pulzih in ima kratko razpolovno dobo (22 min). Aktivnost bolezni se bolje kaže v koncentraciji insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1), ki ima razpolovno dobo dolgo 15 ur in je drugo merilo za dokaz akromegalije.
Pri približno polovici bolnikov z akromegalijo se med testom s TRH koncentracija STH v plazmi zviša. Pri njih lahko rezultat testa uporabimo za preverjanje uspešnosti zdravljenja STH adenoma. Ce so po operaciji koncentracije STH v plazmi normalne in med testom s TRH ne porastejo vec, je to dokaz popolne odstranitve tumorja. Vcasih se po operaciji koncentracija STH v plazmi normalizira, odzivnost STH na TRH pa ostane. Tedaj lahko pricakujemo ponovitev adenoma, ker je nekaj adenomskih celic ostalo in situ.
Z bromokriptinskim testom ugotavljamo, ali agonisti dopamina znižajo STH v plazmi. V tem primeru lahko bolnika zdravimo z bromokriptinom, ce nam adenoma z operacijo ni uspelo v celoti odstraniti.
Kadar je vzrok akromegalije ektopicno izlocanje STH, obicajno ni odziva na nobenega od omenjenih testov. Dodatno lahko naredimo še test z GHRH, ki pri hipofiznem STH-adenomu obicajno izzove povecanje koncentracije rastnega hormona, pri ektopicni sekreciji pa ni odziva. Nekoliko teže je razlikovati stanja s cezmerno sekrecijo GHRH in posledicno hiperplazijo STH-hipofiznih celic od STH-adenomov. Odzivnost na teste je lahko pri obeh oblikah podobna. V nekaterih laboratorijih po svetu že dolocajo koncentracijo GHRH, kar pomaga do diagnoze.
S hormonskimi testi bolezen dokažemo, morfološko pa jo opredelimo z magnetno resonanco hipotalamicno-hipofiznega obmocja, ki prikaže razsežnost in lego tumorja. Z dolocitvijo vidnega polja in beleženjem vidnih izzvanih potencialov opredelimo prizadetost vidnih živcev v primeru supraselarnega širjenja adenoma.
Diferencialna diagnoza. Nekateri ljudje imajo akromegalne poteze, ki niso posledica cezmernega delovanja STH. Z natancno anamnezo in primerjavo starih fotografij ugotovimo, da so taki že od mladosti. Vcasih lahko akromegalijo izkljucimo šele z dolocitvijo STH med OGTT.
Zdravljenje akromegalije.
Cilji zdravljenja so:
Doseci »varne« koncentracije STH pod 2.5 µg/l v dnevnem profilu, pri kateri se umrljivost bolnikov izenaci z umrljivostjo v splošni populaciji
Normalizacija konc. IGF-1 za starost in spol
Odpraviti ali prepreciti širjenje znakov lokalnega razrašcanja STH adenoma
Nacini zdravljenja akromegalije:
Operacija
Transsfenoidalna
Transkranialna
Obsevanje
3 polja, 4600 cGy
stereotakticna radiokirurgija
Zdravila
analogi somatostatina (oktreotid, lanreotid)
dopaminski agonisti (bromokriptin, kabergolin)
antagonisti STH-receptorjev (pegvisomant)
Vir cezmernega izlocanja STH operativno odstranimo. Pri hipofiznem STH-adenomu poteka operacija po transsfenoidalni poti, ce leži pretežno intraselarno, ali po transkranialni poti, ce se adenom širi supra- in paraselarno. Vcasih je potrebno kombinirati oba pristopa. Ce tumorja ni mogoce v celoti odstraniti, se mora kirurg potruditi, da odstrani cimvec adenomskega tkiva, ker je potem nadaljevanje zdravljenja uspešnejše. Radikalna odstranitev mikroadenomov po transsfenoidalni poti uspe pri 70 do 90 akromegalikov. Operacija velikih adenomov s supraselarnim širjenjem pa privede do popolne ozdravitve pri 30 do 50 bolnikov. Ob postavitvi diagnoze je 70 STH adenomov že makroadenomov.
Kadar adenoma z operacijo ne odstranimo v celoti, se odlocimo za dodatno obsevanje ali zdravljenje z zdravili. Obsevamo nekaj mesecev po operaciji s treh polj in skupno dozo 4600 cGy. Obsevanje odložimo pri mlajših bolnikih, ker pri polovici bolnikov povzroci odpoved hipofize. Bolnike, pri katerih operativni poseg ni indiciran ali izvedljiv, primarno obsevamo.
Akromegalijo lahko zdravimo s sinteticnimi analogi somatostatina, agonisti dopamina in antagonistom STH-receptorjev.
Dopaminski agonisti (DA) znižajo koncentracijo STH v plazmi pri približno polovici bolnikov z akromegalijo, do »varne« koncentracije 2.5 mg/l pa le pri zelo redkih bolnikih. Zdravljenje z DA je uspešnejše pri bolnikih z mešanimi hipofiznimi STH- in PRL-adenomi. Koncentracija PRL se obicajno normalizira, STH pa zniža. DA, ki ju uporabljamo pri nas, sta bromokriptin, ki normalizira IGF-1 pri 10 bolnikov, in kabergolin, ki mu to uspe pri 34 . Bromokriptin jemljejo bolniki 2 do 3 krat dnevno, kabergolin, ki je bolj ucinkovit in ima zelo dolgo razpolovno dobo, pa 2 do 3 krat tedensko. Slednji ima tudi manj stranskih ucinkov. Ucinkovit odmerek bromokriptina je pri zdravljenju akromegalije mnogo višji kot pri prolaktinomu. Dolociti ga moramo pri vsakem bolniku posebej, tako da bromokriptin postopno višamo in ob kontrolnih pregledih dolocamo koncentracijo STH in IGF-1 v plazmi. Obicajni dnevni odmerek je od 10 do 40 mg. Ustrezen odmerek kabergolina je 0.5 do 4.5 mg tedensko.
Analogi somatostatina, naravnega zaviralca izlocanja STH, normalizirajo koncentracijo IGF-1 in STH pri 45 (kratkodelujoci oktreotid) do 65 (dolgodelujoci oktreotid LAR) bolnikov. Oktreotid je analog, ki si ga bolniki vbrizgajo pod kožo vsakih 6 do 8 ur v odmerku od 0,1 do 0,5 mg. Oktreotid LAR je dolgodelujoca oblika zdravila in se daje globoko v mišico na 4 do 6 tednov v odmerku 10, 20 ali 30 mg. Lanreotid se daje i. m. na 7 do 14 dni v odmerku 30 mg. Nova vodotopna oblika lanreotida ima boljše farmakokineticne lastnosti, daje se enkrat mesecno pod kožo v odmerku 60, 90 ali 120 mg. Med zdravljenjem z analogi somatostatina so ugotovili vsaj 20 odstotno zmanjšanje STH adenomov pri približno polovici bolnikov. Prve dni zdravljenja z analogi se lahko pojavi driska, ki kasneje izgine, po dolgotrajnem zdravljenju pa žolcni kamni, ker analog zavira krcenje žolcnika na fiziološke dražljaje. Analog zavira tudi izlocanje insulina iz trebušne slinavke, vendar manj kot somatostatin. Ta ucinek pri vecini bolnikov scasoma izzveni, tako da pride do poslabšanja tolerance za glukozo le pri redkih bolnikih. Pri akromegalikih s sladkorno boleznijo je ta med zdravljenjem z oktreotidom obicajno bolje urejena, ker prevlada zaviralni ucinek zdravila na izlocanje STH nad zaviralnim ucinkom na insulin. Zato se periferna odpornost na insulin zmanjša in zadošcajo že manjše kolicine insulina za urejanje presnove sladkorja. Ucinki zdravljenja akromegalije z analogom somatostatina se zacno kazati že nekaj dni po uvedbi zdravila s prenehanjem glavobola, cezmernega potenja, z zmanjšanjem mehkih tkiv na obrazu in udih; akromegalne poteze se ublažijo. Ucinek zdravljenja traja, dokler bolnik zdravilo prejema, le v izjemnih primerih postane analog scasoma manj ucinkovit. Slaba stran je dolgotrajnost zdravljenja in visoka cena zdravljenja. Ko zdravljenje z enim zdravilom ni dovolj ucinkovito, dodamo še drugo npr. oktreotidu bromergokriptin ali kabergolin, posebno ce hipofizni adenom ob rastnem hormonu izloca tudi prolaktin.
Antagonist STH-receptorjev pegvisomant so naredili iz molekule humanega STH z zamenjavo devetih amino kislin, razpolovni cas so mu povecali z vezavo 4 do 5 molekul polietilenglikola. Pegvisomant ima vecjo afiniteto za STH-receptor kot rastni hormon, preprecuje pa dimerizacijo in aktivacijo receptorjev. Bolniki si ga dajejo pod kožo vsak dan v odmerku 10 do 40 mg. Zelo ucinkovito zmanjša klinicne znake akromegalije intvorbo IGF-1, ki se normalizira pri 97 bolnikov, na adenom in izlocanje STH pa ne vpliva. Zdravilo je zelo drago in je namenjeno bolnikom, pri katerih operacija in ostala zdravila niso bila ucinkovita.
Potek bolezni in prognoza. Bolezen se obicajno pojavi v drugem ali tretjem desetletju življenja. Klinicni znaki bolezni so pri bolnikih razlicno mocno izraženi. Kljub trajno povecanemu izlocanju STH rastejo distalni deli akra in organi le dolocen cas (nekaj let), potem pa ohranjajo svojo velikost. Nezdravljeni akromegaliki imajo v povprecju za 10 let krajše življenje. Polovica bolnikov z aktivno boleznijo umre pred 50. letom starosti, do 60. leta pa jih umre že 89 . Glavni vzrok smrti so kardiovaskularne bolezni. V STH-adenomu zelo redko nastane infarkt, ki privede do spontane ozdravitve in normalizacije izlocanja STH. Zaradi slabe prognoze moramo bolezen cimprej odkriti in zdraviti.
Algoritem zdravljenja akromegalije
|
|
|
|
Domov
Forum
Dobrote
Bolšjak
Pošlji prispevek
Kazalo
RSS
Natisni
Dodaj med priljubljene