O iskanju













Poznaš te kratice?
¤ MF
¤ CMK
¤ DŠMS
¤ SIDSIC
¤ STPM
¤ ARHIMED
¤ MPL
 Domov  Forum  Dobrote  Bolšjak  Pošlji prispevek  Kazalo  RSS

Interna medicina » Literatura


 Vir: dr. Pfeifer
 Datum: 19.12.2005
 Pogledov: 5181
Potegni dol in shrani
Prenesi datoteko
(44 kb)
 Komentiraj
  Natisni
  Dodaj med priljubljene

Hipotalamus in hipofiza
Uvod
Hipotalamus in hipofiza tvorita funkcionalno celoto, ki povezuje živcni in endokrini sistem. Oba integracijska sistema usklajujeta delovanje posameznih organov, zago­tavljata dinamicno ravnovesje in stalnost notranjega celicnega okolja ter skrbita za rast, dozorevanje in re­produkcijo organizma.
Anatomski oris. Hipotalamus je majhno obmocje na možganski bazi, leži nad in za križišcem vidnih živcev in nad hipo­fizo. Spodnji del hipotalamusa (mediana eminenca) tvori dno tretjega možganskega ventrikla in je prek hipofiznega peclja povezan s hipofizo. Hipota­lamus sestavljajo števil­na jedra, ki so skupki teles živcnih celic. Nekatere živcne celice lahko tvorijo in izlocajo hormone, zato jih imenujemo nevroendokrine celice. V supraopticnem in para­ventrikularnem jedru so velike nevroendokrine celice, nji­hovi aksoni se koncujejo v nevrohipofizi in sprošcajo oksitocin (OKS) ter antidiureticni hormon (argininvazopresin - AVP). Hormona delujeta predvsem na maternico in dojke (OKS) ter ledvice (AVP). Majhne nevroendokrine celice sin­tetizirajo in izlocajo hipotalamicne sprošcevalne in zavi­ralne hormone, ki uravnavajo izlocanje hormonov prednjega režnja hipofize.
Hipofiza ali možganski privesek leži v košceni vdolbini lobanjskega dna, v t.i. turškem sedlu, ki je zgoraj pokri­to z zadebeljeno duro diafragmo sedla. Ta locuje hipofizo od možganov, skoznjo poteka hipofizni pecelj. V embrionalnem razvoju nastane zadnji reženj hipofize (nevrohipo­fiza) tako, da se nevroektoderm z možganske baze spusti v turško sedlo. Sprednji reženj (adenohi­pofiza) nastane iz celic primitivne ustne votline (iz Rathkejeve vrece), ki potujejo navzgor. Normalna hipofiza tehta 0,5 do 1 g in meri pribižno 6 x 13 mm. S klasicnimi histološkimi bar­vanji locujemo v adenohipofizi celice z acidofilnimi in bazofilnimi zrnci ter kromofobne celice. Imunocitokemicno barvanje, s katerim dokazujemo posamezne hormone v celi­cah, pa razloci 5 vrst hipofiznih celic, ki izlocajo 6 hipofiznih hormonov: somatotropne (STH), prolaktinske (PRL), kortikotropne (ACTH in sorodne peptide), gonado­tropne (LH in FSH) ter tirotropne (TSH). Hipofizni hormoni so uskladišceni v sekrecijskih zrncih. V zadnjem režnju hipofize (nevrohipofizi) so poleg žil in hipofiznih celic živcna vlakna, ki vsebujejo nevrosekre­cijska zrnca, v katerih sta hormona OKS in AVP.
Hipofizno obmocje napajata s krvjo dva glavna vira: zgornji hipofizni arteriji vstopata v hipofizo nad dia­fragmo sedla, spodnji hipofizni arteriji pa pod njo. Oba para arterij izvirata iz notranjih karotidnih arterij. Zgornji hipofizni arteriji tvorita v mediani eminenci in zgornjem delu hipofiznega peclja primarno kapilarno mrežo, iz katere izvirajo dolge ravne portalne vene, ki potekajo po peclju do adenohipofize. Tam se razvejajo v sinusoide, ki oblivajo otocke hipofiznih celic. Okrog kapilarnega pleteža v mediani eminenci je hematoencefalna bariera okrnjena, kapilare imajo endotelijske fe­nestracije, ki omogocajo prehod velikih hormonskih molekul iz tkiva v krvni obtok in obratno. Primarna kapilarna mreža, portalne vene v peclju in mreža sinusoidov tvorijo portalni krvni obtok, ki je izredno pomemben. Hipotalamicnim hormonom, ki se izlocajo v kapilarno mrežo v mediani eminen­ci, omogocajo direktno pot po krvi do celic adenohipofize. Kri lahko po portalnem sistemu tece tudi v obratni smeri in omogoca kratko negativno povratno zvezo, po kateri hipofizni hormoni zavirajo izlocanje hipotalamicnih hormonov.
Fiziološki oris. Hipotalamus je s številnimi živcnimi pot­mi povezan z drugimi deli osrednjega živcnega sistema in tako pod nadzorom višjih možganskih centrov. Poleg endokrinih funkcij opravlja šte­vilne druge: uživanje hrane uravnava s centri za lakoto in sitost, uživanje tekocine s centrom za žejo, vpliva na ri­tem budnosti in spanja, uravnava telesno temperaturo, cirkadiane ritme in delovanje avtonomnega živcevja. Doloceni centri so odgo­vorni za custva, kot sta apatija in bes, drugi pa sode­lujejo pri višjih miselnih funkcijah. Poglavitna usklaje­valna naloga hipotalamusa je nevroendokrino uravnavanje izlocanja hipofiznih hormonov in prek njih tudi hormonov drugih endokrinih žlez. Vpliva na rast, energijsko bilan­co, na presnovne procese, uravnava prilagajanje na stres in razmnoževanje. Hipotalamicni regulacijski hormoni na­sta­jajo v nevroendokrinih celicah v razlicnih jedrih in po aksonih v obliki sekrecijskih zrnc potujejo do mediane emi­nence. Tu se pod vplivom ustreznih dražljajev sprošcajo v hipotalamicno-hipofizni portalni krvni obtok. Najpomembnejši hipotalamicni hormoni so somatoliberin (GHRH), somatostatin (SR-IH), kortikoliberin (CRH), tiroliberin (TRH), gonadoliberin (GnRH), vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP) ter AVP in OKS.
Hipotalamicni hormoni uravnavajo izlocanje hipofiznih hor­monov, vplivajo pa tudi na proliferacijo hipofiznih celic in sintezo hipofiznih hormonov. Nekateri delujejo spod­bujevalno, drugi zaviralno. Delovanje hipotala­micnih hipo­fizotropnih hormonov obicajno ni omejeno le na uravnavanje enega hormona hipofize: TRH sprošca npr. PRL in TSH, v dolocenih okolišcinah pa tudi ACTH in STH. GnRH spodbuja izlocanje LH in FSH iz gonadotropnih celic. Somatostatin zavira izlocanje STH, TSH in veliko hormonov drugih endo­krinih celic. Glavni zaviralec izlocanja PRL je nevro­transmiter dopamin, ki zavira tudi izlocanje TSH, gonado­tropinov in (v patoloških razmerah) STH. Le delovanji CRH in GHRH sta dokaj specificni. V uravnavanju izlocanja hipo­fiznih hormonov prevladuje spodbujevalni ucinek hipotala­micnih sprošcevalnih hormonov, le izlocanje PRL je pod tonicnim zaviralnim vplivom dopamina. Ce se povezava med hipotalamusom in hipofizo prekine, se izlocanje PRL poveca, preostalih hipofiznih hormonov pa usahne.
Hipofiza je endokrina žleza, ki je nadrejena nekaterim perifernim žlezam. S hormonom TSH uravnava delovanje šcit­nice, z ACTH delovanje skorje nadledvi­cnih žlez in z gona­dotropini delovanje gonad. To so njene ciljne žleze. Hormoni ciljnih žlez po negativni povratni zvezi zavirajo tvorbo in izlocanje hipotalamicnih sprošce­valnih hormonov in neposredno hipofiznih tropnih hormonov: šcitnicni hormoni zavirajo izlocanje TRH in TSH, kortizol CRH in ACTH, tes­tosteron oz. estradiol zavirata izlocanje GnRH in LH, in­hibin pa izlocanje FSH. Hormona STH in PRL nimata ciljnih žlez, ampak delujeta na številna tkiva v organizmu, ki imajo ustrezne receptorje. PRL deluje neposredno na dojke, nadledvi­cne žleze, gonade, ledvice itd., STH pa spodbudi nastajanje posrednika insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1) v jetrih in ledvicah (v veliko manjši kolicini tudi v številnih drugih organih), ki posreduje ucinke STH na skoraj vsa tkiva v telesu, predvsem spodbuja sintezo beljakovin, prenos aminokislin, rast mišic, kosti in hrustanca. STH lahko deluje na tkiva tudi brez posredovanja IGF-1, tako neposredno spodbuja lipolizo in zvecuje celicno odpornost na insulin.
Polipeptidni molekuli STH in PRL sta si po strukturi pre­cej podobni, celice, ki ju izlocajo, imajo skupno maticno celico. Tako hipofizni adenomi, ki nastanejo iz mamosomatotropne maticne celice, izlocajo oba hormo­na hkrati. Tudi ACTH je polipeptid, ki nastaja v celicah ACTH s cepljenjem izvirne molekule proopiomelanokortina (POMC) na ACTH, beta-lipotropin (beta-LPH) in N-terminalni del.
TSH ter gonadotropina LH in FSH so glikoproteini, ki jih sestavljata dve razlicni podenoti. Podenota alfa je enaka za vse tri hormone in je vrstno specificna, podenota beta pa je nosilka biološke aktivnosti hormona, vendar deluje le v povezavi s podenoto alfa.
V nekaterih hormonsko neak­tivnih hipofiznih adeno­mih se tvori le ena vrsta podenot, najveckrat alfa, ki služi kot tumorski oznacevalec v diag­nostiki in spremljanju zdravljenja teh adenomov. AVP in OKS sta nonapeptida in se sprošcata v kri iz nevro­hipofize. AVP deluje na celice distalnih tubulov in zbi­ralc v ledvicah, tako da poveca njihovo prepustnost za vodo. Veže se na specificne receptorje V2 na tubulnih celicah in povzroci premik vodnih kanalckov akvaporinov (AQP-2) iz notranjosti na luminalno površino celic. Skozi akvaporine voda lahko prehaja iz razredcenega seca v hipertonicni intersticij ledvicne sredice. Sec se koncen­trira, voda pa ostaja v telesu. AVP spodbuja tudi hipofizne ACTH-celice, predvsem med (kronicnim) stresom. OKS povzroca krcenje maternice med porodom in spodbuja mioe­pitelijske celice v dojeci dojki, ki iztisnejo mleko do prsnih bradavic. Hipotalamicne, hipofizne in hormone ciljnih žlez prikazuje tab 1.


Tabela 1. Hipotalamicni, hipofizni in periferni hormoni


Hipotalamicni hormon Hipofizni hormon Periferni hormon
Somatoliberin (GHRH) Rastni hormon (STH) ­ IGF-1
Somatostatin (SR-IH) STH Z IGF-1
Kortikoliberin (CRH) Adrenokortikotropin (ACTH) kortizol
Tiroliberin (TRH) Tirotropin (TSH) Tiroksin, trijodtironin
Gonadoliberin (GnRH) Gonadotropina LH in FSH Estradiol/testosteron; inhibin
Vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP) Prolaktin (PRL) ­
Dopamin PRL Z
Argininvazopresin (AVP ali ADH) -
ACTH -
kortizol
Oksitocin (OKS) - -


Patofiziološki oris. Bolezni hipotalamicno-hipofiznega obmocja povzrocajo lokalne simptome, ki so posledica mehanicnih okvar razlicnih struktur v tem predelu. Lokalni simptomi so npr. glavobol, izpadi v vidnem polju zaradi okvare križišca vid­nih živcev, motena bulbomotorika zaradi okvare okulomotoricnih živcev v kavernoznem sinusu itd. Lokalni simptomi prevladujejo pri velikih, pretežno hormonsko neak­tivnih tumorjih, poškodbah, krvavitvah in pri nekaterih vnetjih tega obmocja. Poleg lokalnih nastanejo tudi sistemski znaki bolezni, ki so posledica motenega izlocanja enega ali vec hipotalamicnih ali hipofiznih hormonov. Hor­monsko aktivni hipofizni adenomi povzrocajo klinicno sliko cezmernega delovanja enega ali vec hipofiznih hormonov (ak­romegalija, sindrom amenoreje gala­ktoreje, Cushingova bole­zen, sekundarna hipertiroza itd.). Ko adenom izloca enega od tropnih hormonov, ki cezmerno spodbuja svojo ciljno žlezo, prevladujejo klinicni znaki hipersekrecije hormona ciljne žleze. Analogno razmerje se vzpostavi pri pomanjkljivem izlocanju hipotalamicnih ali hipofiznih tropnih hormonov: ni spodbujanja ciljne žleze, zato se razvije klinicna slika po­manjkanja ustreznega perifernega hormona. Kadar je primarna motnja na ravni hipotala­musa, govorimo o terciarni insufi­cienci ciljne žleze; ce je v osnovi moteno izlocanje hipo­fiznih hormonov, govorimo o sekundarni insuficienci; ko je prvotno prizadeta sama ciljna žleza, je to primarna insufi­cienca. Pomanjkljivo izlocanje STH povzroca pri otrocih zaostajanje v rasti in zmanjšano odpornost do hipoglikemij, pri odraslih pa zmanjšanje mišicne mase, hitro utrudljivost, patološki lipidogram, osteopo­rozo, nagnjenost k depresiji. Pri pomanj­kanju PRL ženska po porodu ne more dojiti.




Hipofizni tumorji

Opredelitev: Hipofizni tumorji so neoplazme, ki zrastejo v turškem sedlu ali njegovi neposredni bližini. Skoraj vedno so benigni in nastanejo iz celic hipofize (adenomi) ali iz ostan­kov kraniofaringealnega voda (kraniofaringeomi); v hipotalamicno-hipofiznem obmocju pa lahko nastanejo tudi tvorbe, ki izvirajo iz drugih tkiv: meningeomi, supraselarni germinomi, gliomi, hordomi, epidermoidne ciste, hemangiomi, kostni tumorji, zasevki ma­lignomov itd. Najpogostnejši so hipofizni adenomi. Najdejo jih pri 10 do 20 umrlih, ki jih obdu­cirajo. Pri vecini najdeni adenomi za casa življenja niso povzrocali nobenih jasnih klinicnih znakov. Hipofizni tu­morji, ki povzrocajo klinicne simptome, zavzemajo 10 vseh intrakranialnih novotvorb.

Hipofizni adenomi
Hipofizne adenome razdelimo glede na velikost in nacin rasti na mikroadenome, ce merijo v premeru manj kot 1 cm, in makroadenome, ce so vecji od 1 cm, klinicno uporabno razdelitev podaja tabela 2:


Tabela 2. Klinicna razdelitev hipofiznih adenomov glede na velikost in rast



Tumorska stopnja Velikost tumorja
1 Mikroadenom < 1 cm
2 Intraselarni makroadenom > 1 cm
3 a Neinvazivni makroadenom s supraselarnim širjenjem
3 b Invazivni makroadenom s supraselarnim širjenjem
4 Gigantski invazivni makroadenom



Hipofizni adenomi se pojavljajo v odrasli dobi, le izjemoma v otroštvu. Celice so lahko visoko difer­encirane in vsebujejo sekrecijska zrnca. Takšni adenomi obicajno izlocajo enega ali vec hipofiznih hormonov hkrati. Drugi adenomi so manj diferencirani, vcasih pre­cej invazivno rastejo in postanejo zelo veliki. Širijo se lahko supraselarno in paraselarno v kavernozni sinus. Tedaj povzrocajo izpade v vidnem polju oziroma motnje v motoriki ocesnih mišic. Velikokrat povzrocajo tudi hipopituitarizem, ker stisnejo in unicijo hipofizo. Pri bolnikih s hipofiznim ade­nomom pogosto ugotovimo hiperprolaktine­mijo, ki je lahko posledica izlocanja PRL iz tumorja, ali pa nastane zaradi pritiska tu­morja na hipofizni pecelj. Tako se prekine inhibicijski vpliv hipotalamusa na izlocanje PRL in koncentracija PRL poraste, vendar redko prek 100 µg/l. Hipofizni adenom se lahko pojavi v sklopu multiple endokrine neopla­zije tipa I skupaj z adenomi obšcitnicnih žlez in hormonsko aktivnimi tumorji trebušne slinavke, pa tudi v sklopu Carneyevega kompleksa.
Hipofizni adenomi so lahko klinicno hormonsko aktivni ali neaktivni.
Sodobna patomorfoška razdelitev hipofiznih adenomov sloni na imunocitokemicnem barvanju, ki v celicah prikaže hipofizne hormone. Z imunoperoksidazno metodo identificiramo vrsto hormona oz. peptida v celici (tabela 3). Sama prisotnost peptidnih hormonov v tumorskih celicah še ne pomeni, da se hormon izloca tudi v krvni obtok. Zato se lahko tudi funkcionalno nemi tumorji imunocitokemicno obarvajo. Hipo­fizne adenome delimo še po elektronsko-mikroskopskih kriterijih na redko- in gostozrnate.




Tabela 3. Patomorfološka klasifikacija hipofiznih adenomov po imunocitokemicnih in elektronsko mikroskopskih kriterijih

TUMOR DELEŽ ()
laktotropni adenomi (prolaktinomi) 30
redkozrnati
gostozrnati
somatotropni adenomi 20
redkozrnati
gostozrnati
mamosomatotropni
mešani somatotropno laktotropni adenomi
acidofilni adenomi maticne celice
kortikotropni adenomi 15
aktivni
nemi
gonadotropni adenomi / hormonsko neaktivni adenomi 30
tirotropni adenomi 1
plurihormonski adenomi 2
onkocitomi in »null cell« adenomi 1
hipofizni karcinomi <1


Ne glede na imunocitokemicno barvanje je približno ena tretjina adenomov klinicno nemih ali hormonsko neaktivnih.

Kraniofaringeomi so najpogostnejši tumorji hipotala­micno-hipofiznega obmocja, ki ne izvirajo iz adenohi­pofize. Predstavljajo 3 vseh intrakranialnih tumorjev in vec kot 10 možganskih tumorjev v otroštvu. Raz­vijejo se iz epitelijskih ostankov Rathkejeve vrece ali kraniofaringealnega voda. Pojavljajo se pri otrocih in mladini, redkeje šele v odrasli dobi. Pogosteje leže su­praselarno kot intraselarno. Lahko vsebujejo eno ali vec cist, pogosto so kalcinirani. Povzrocajo izpade v videm polju, hipotalamicne motnje – pogosta je debelost, hipopituitarizem in diabetes insipidus. Umrljivost je vecja kot pri bolnikih s hipofiznimi adenomi.
Meningeomov je sicer 13 do 18 vseh intrakranialnih tumor­jev, vendar so intra- ali supraselarno ležeci relativno redki. Pojavljajo se v odraslem življenjskem ob­dobju. Povzrocajo izpade v vidnem polju, glavobol in skoraj v 50 indirektno hiperprolaktinemijo.
Supraselarni germinomi spadajo v skupino tumorjev, ki jo tvorijo germinomi testisa, mediastinuma, trebuha in epi­fize. Pojavljajo se v starosti 5 do 25 let. Lahko vrašcajo v možganske ventrikle in tvorijo subarahnoi­dalne metastaze. Praviloma povzrocijo diabetes insipidus, hipopituitarizem in izpade v vidnem polju. Nekateri izlocajo beta humani horionski gonadotropin in pri otrocih povzrocijo prezgodnjo puberteto. Zdravimo jih z obsevanjem, nekatere tudi s kemoterapijo.

Klinicna slika
Klinicne znake in simptome razdelimo v lokalne, ki so posledica vrašcanja in pritiska tumorja na okolico, ter sistemske, ki nastanejo zaradi hormonskih motenj. Tumor lahko povzroci odpoved hipofize in posledicno pomanjkanje hormonov ciljnih žlez. Ce pa izloca enega ali vec hipofiz­nih hormonov, nastane klinicna slika hipersekrecije, kot so npr. akromegalija, galaktoreja-amenoreja, Cushingova bolezen itd.
Lokalni simptomi niso odvisni od vrste tumorja, marvec od njegove rasti in širjenja. Cisti intraselarni tumorji ne povzrocajo nobenih težav, dokler ne dosežejo tolikšne velikosti, da pritiskajo na kost. Turško sedlo se pocasi poveca, njegovo dno se stanjša, vcasih tumor skozi sedlo invazivno vrašca v sfenoidni sinus. Klinoidni izrastki se razmaknejo in pos­tanejo zaradi pritiska tumorja osteoporoticni. Ce raste tu­mor supraselarno, porine diafragmo sedla navzgor, nateg dure in vecjih žil pa povzroca glavobol. Tumor pritiska na križišce vidnih živcev in raste med obema živcema navzgor. Najprej prizadene osrednja prekrižana vlakna vidnih živcev, kar povzroci izpad zgornjih temporalnih kvadrantov vidnega polja. Nadaljnja rast tumorja okvari vsa prekrižana vlakna v kiazmi, razvije se popolna bitemporalna hemianopsija. Vcasih raste tumor asimetricno, zato prizadene en vidni živec bolj kot drugega. Pocasi se pojavijo v vidnem polju še dodatni skotomi, vidni živci atrofirajo, sledi popolna slepota. Zgodi se, da bolnik obišce zdravnika šele v tem stadiju.
Rast tumorja v hipotalamus lahko povzroci diabetes insipi­dus, kar pogosto vidimo pri kraniofaringeomih. Ce vrašca tumor v hipotalamus in proti III. ventriklu, lahko povzroci motnje v odtoku likvorja in hidrocefalus s povecanim intrakranialnim pritiskom, kar je redko.
Vcasih nastanejo motnje v izlocanju hipotalamicnih sprošcevalnih in zaviralnih hormonov, lahko se pojavijo velik apetit s polifagijo in debelost, vcasih anoreksija, motnje v regulaciji telesne temperature, nespecnost ali cezmerna zaspanost. Razvijejo se lahko tudi motnje v regu­laciji vegetativnega živcevja s cezmernim znoje­njem, akro­cianozo, tahikardijami itd. Nekateri bolniki se psihicno spremenijo. Tumor se lahko širi lateralno v kavernozni sinus, v kater­em potekajo tretji, cetrti in šesti možganski živec, nas­tanejo motnje pri premikanju ocesnih zrkel. Obsežno širjenje tumorja lahko povzroci temporalno epilepsijo, kar se zgodi zelo redko. Kadar tumor razžre dno turškega sedla in vrašca v obnosne votline, se lahko pojavita likvoreja in meningitis (tab.4)


Tabela 4. Lokalni simptomi, ki jih lahko povzrocajo hipofizni tumorji



Simptom Vzrok
Glavobol Raztezanje dure; krvavitev v tumor; infarkt tumorja
Izpadi v vidnem polju Rast tumorja supraselarno
Likvoreja Tumor razžre dno turškega sedla
Prizadetost 3., 4., 6. možganskega živca Tumor vrašca v kavernozni sinus
Hidrocefalus Tumor pritiska na tretji možganski ventrikel
Temporalna epilepsija Tumor se širi paraselarno v temporalni reženj
Bolecine v obrazu Tumor vrašca v sfenoidni, maksilarni sinus


Sistemske klinicne znake, ki so odsev motenj v izlocanju hipofiznih hormonov, bomo opisali v ustreznih poglavjih o hipopituitarizmu, akromegaliji, hiperprolaktinemiji, Cu­shingovi bolezni, diabetesu insipidusu.

Diagnostika
Ko na podlagi anamneze in klinicnih znakov posumimo na tu­mor v hipotalamicno-hipofiznem obmocju, naredimo morfološke, usmerjene hormonske preiskave in funkcionalne preiskave vida.
Rentgenske preiskave. Slikanje turškega sedla v stranski projekciji in navadna tomografija turškega sedla sta zastareli metodi in ju v diagnosticne namene prakticno skoraj vec ne uporabljamo. Prikažeta le indirektne znake razrašcanja tumorja v turškem sedlu, ki pa niso vselej prisotni. Metoda izbora za prikaz hipofiznega tumorja je slikanje z magnetno resonanco. Ce nacrtujemo operativno odstranitev intraselarnega tumor­ja po transsfenoidalni poti, naredimo stransko in AP sliko turškega sedla le, ce to zahteva kirurg, da si bolje prikaže anatomski položaj sele, obnosnih votlin in nosnega pretina.
Prikaz z magnetno resonanco (MR) je metoda izbora pri utemeljenem sumu na ekspanzivni proces v hipotalamicno-hipofiznem obmocju. Prikaže mehke strukture, ki izpoln­jujejo turško sedlo in supraselarni predel. Prikaže tudi morebitno lateralno širjenje in nacin rasti tumorja. Možganske strukture vkljucno s hipofizo so vidne bolj natancno kot na posnetkih z rentgensko racunalniško to­mografijo (CT). Preiskava bolnika ne obremenjuje z žarcenjem. Kostne strukture pa se z MR slabše prikažejo kot s CT. Slikanje poteka v koronarnih in sagitalnih ravninah, kontrastno sredstvo je gadolinij. Ob sumu na hipofizni mikroadenom nevroradiolog naredi dinamicno slikanje z MR, kjer iz casovno razlicnega poteka obarvanja posameznih struktur v hipofizi z gadolinijem sklepa na prisotnost majhnih nepravilnosti, npr. mikroadenoma.
Racunalniško tomografijo (CT) turškega sedla nacrtujemo, ce ni na voljo MR, ali v nujnih primerih, ko se hocemo hitro orientirati o patološkem dogajanju v hipotalamicno-hipofiznem obmocju. Nekat­eri tumorji kopicijo rentgensko kontrastno sredstvo, zato med preiskavo vbrizgamo kontrast v veno. Meja locljivosti je nekaj milime­trov, tako da preiskava teoreticno odkrije mikroadenome s premerom treh milime­trov. Vecina aparatur ima vgrajen program za rekonstrukcijo, ki omogoci prikaz tumorja v treh razsežnostih. Bolnik je izpos­tavljen precejšnji kolicini rentgenskih žarkov, zato stro­kovnjaki priporocajo, naj pri enem bolniku ne naredimo vec kot pet preiskav z racunalniško tomografi­jo tega predela, sicer lahko povzrocimo nastanek katarakte.

Pregled ocesnega ozadja in vidnega polja po Goldmanu opravi bolnik s hipofiznim tumorjem pri okulistu. Ce izvid ni znacilen, lahko manjše okvare vidnih poti ugotovimo z elektrofiziološko preiskavo vidnih evociranih potencialov (VEP).

Hormonsko testiranje. Kadar odkrijemo tumor v hipotalamicno-hipofiznem obmocju, testiramo funkcijsko rezervo hipofize zaradi suma na hipopituitarizem. Dolocimo hkrati hipofizni hormon in ustrezni hormon ciljne žleze – tako opredelimo hipofizno šcitnicno (TSH in prosti tiroksin (pT4)) in hipofizno gonadno os (gonadotropina LH in FSH ter estradiol pri ženski oziroma testosteron pri moškem). Za testiranje hipofizno-suprarenalne osi uporabimo hitri test z ACTH. Redkeje se odlocimo za insulinski hipoglikemicni test (ITT), s kat­erim spodbujamo izlocanje ACTH in kortizola, predvsem pa STH. Vedno dolocimo bazalno koncentracijo PRL in IGF-1. Le izjemoma se poslužujemo spodbujevalnih testov s hipotalamicnimi sprošcevalnimi hormoni TRH, GnRH in CRH.
Ce ima bolnik znake hipersekrecije enega ali vec hipofiznih hormonov, opravimo še ustrezne teste, s katerimi opredelimo hipersekrecijo. Teste smo opisali v posameznih poglavjih o hormonsko aktivnih adenomih hipofize in v poglavju o endokrinoloških testih.


Zdravljenje hipofiznih tumorjev
Ce so hormonsko neaktivni tumorji manjši od 1 cm (take tu­morje odkrijemo zgolj slucajno in jih imenujemo incidentalomi), se odlocimo za opazo­vanje: opredelimo funkcijsko rezervo hipofize s hormonski­mi testi in nato enkrat letno ponavljamo slikanje hipofize z MR. Ce MR izvid ne pokaže nadaljnje rasti tumorja, se za operacijo ne odlocimo.
Operativno zdravljenje. Vecje hormonsko neaktivne tumorje, ki povzrocajo klinicne simptome (glavobol, motnje vida, hipopituitarizem itd.), skušamo operativno odstrani­ti. Intraselarne tumorje operiramo po transsfenoidalni poti, tiste z obsežnejšim supraselar­nim širjenjem pa transkranialno.
Transsfenoidalna operacija je najenostavnejši in najmanj nevaren dostop do hipofize. Skozi nos in sfenoidno kost se kirurg prebije do dna turškega sedla, ki ga odpre. Nato z mikroskopom selektivno od­strani adenom, preostalo hipofizo pa se trudi ohraniti. S to metodo se izogne stiku z možgani in ne prodre intraduralno.
Ce je tumor velik in raste supraselarno med opticne živce in druge strukture, ga kirurg odstrani po transkranialni poti s pterionalnim pristopom. Trepanira frontotemporalni predel lobanje in dospe do bazalnih cistern, odstrani cerebrospinalno tekocino, naredi orbitotomijo, odstrani sprednje klinoide sfenoidnega krila in odpre opticni kanal. Tako z odstranitvijo kostnih struktur pridobi prostor, da lahko odstrani tumorske mase supra-, infra- in paraselarno.
Zapleti pri transsfenoidalnem pristopu so zelo redki. Vcasih se razvije prehodni diabetes insipidus, ki izzveni v nekaj dneh do nekaj tednih. Vcasih nastane likvorska fistula in bolniku skozi nos priteka cerebrospinalna tekocina. Fistula lahko omogoci vstop bakterijam in razvije se meningitis, vendar zelo redko. Obicajno so bolniki teden dni po operaciji brez težav, zato lahko opravimo postopera­tivno testiranje funkcijske hipofizne rezerve.
Transkranialna operacija je nevarnejša. Ker so tumorji, ki jih operiramo po tej poti, obicajno precej veliki, nam jih ne uspe vedno v celoti odstraniti. Pogosto se zaradi poškodbe hipofiznega peclja ali hipotalamusa razvije trajni dia­betes insipidus. Ker lahko posegi v tem predelu poškoduje­jo majhne žile, ki prehranjujejo hipotalamus, nastanejo motnje v njegovih vegetativnih funkcijah. Razvije se lahko psihoorganski sindrom, ki se kaže z razlicnimi klinicnimi znaki. Po taki operaciji bolniki dlje okrevajo. Zaradi poškodbe hipofiznega peclja se lahko razvije terciarna odpoved posameznih žlez.
Radikalne operacije velikih tumorjev hipotalamicnega obmocja imajo tudi vecjo smrtnost. Zato se kirurg vcasih odloci le za paliativni poseg, s katerim odstrani del tu­morja ali sprosti križišce vidnih živcev, vcasih punktira le cisto kraniofaringeoma.
Hormonsko aktivne mikroadenome in makroadenome skušamo najprej v celoti operativno odstraniti. Ta doktrina ne velja za prolaktinome.
Obsevanje. Kadar nam z operacijo ni uspelo odstraniti tumor­ja v celoti, se odlocimo za reoperacijo ali za dodatno obsevanje. Hipofizni adenomi so radiosenzibilni, sorazmerno odporni pa so kraniofa­ringeomi, ki jih naceloma postopera­tivno obsevamo le pri odraslih, in meningeomi. Germinomi so zelo radiosenzibilni, zato se pri njih odlocimo za obsevanje kot prvo zdravljenje.
Obsevanje je prvi nacin zdravljenja hipofiznih adenomov pri bolnikih, ki operacije ne bi prenesli, ali pri bolni­kih, ki jo dokoncno odklanjajo, ce adenom raste ali povzroca izpade v vidnem polju.
Klasicno obsevanje z rentgenskimi ali gama žarki izvajamo s kobaltovo bombo (60Co) ali z linearnim pospeševalnikom jakosti 4 do 10 MeV. S slednjim lahko žarke natancneje us­merimo in omejimo. Najprej je potrebno tumor natancno prikazati z racunalniško tomografijo in nato programirati obsevalna polja. Obsevamo skozi tri polja: dve temporalni in frontalno. Skupna doza znaša 4600 cGy, razdelimo jo obicajno v 23 frakcij po 200 cGy. Enkratna doza ne sme preseci 220 cGy, ker lahko poškoduje vidne živce. Ucinki obsevanja na tumor se zacnejo kazati po nekaj mesecih, dokoncni uspeh pa je viden šele po vec le­tih. Pri hormonsko aktivnih adenomih (npr. STH) se koncen­tracija STH postopoma znižuje iz leta v leto, pri nekater­ih bolnikih se ustali šele po sedmih do desetih letih. Enako se lahko zelo pocasi razvije tudi odpoved hipofize, ki je pogosto nezaželen stranski ucinek obsevanja. Zato moramo obsevane bolnike skrbno opazovati in kontrolirati v nekajmesecnih in kasneje v polletnih presledkih.
Obsevanje z delci alfa ali s protoni je natancnejše in uspešnejše od klasicnega rentgenskega obsevanja. Redkeje se razvije hipopituitarizem, ker je možno delce usmeriti do milimetra natancno v globino. Ta vrsta obsevanja zahte­va ciklotron, zato jo izvajajo le v nekaterih centrih.
Stereotakticna vsaditev itrija (90Yt) v hipofizo omogoci intersticijsko obsevanje intraselarnih tumorjev z žarki beta. Metoda ima le redke zagovornike. Novejša metoda je t.i. stereotakticna radiokirurgija z »gama nožem«, kjer z racunalnikom usmerijo gama žarke iz 201 izvora 60Co, ki so vgrajeni v celado, ki jo namestijo bolniku na glavo, natancno na obmocje tumorja in ga v eni seansi ‘požgejo’.
Zdravljenje hipofiznih tumorjev z zdravili. Z zdravili zdravimo praviloma le hormonsko aktivne adenome, ki izlocajo PRL, in še nekatere, ki izlocajo STH. Zdravila so agonisti dopamina, analogi somatostatina in antagonisti STH-receptorjev. Prvi zavi­rajo izlocanje PRL in praviloma povzrocijo skrcenje prolaktino­mov. Manj uspešni so pri zdravljenju akromegalije. Dopamin­ski agonisti v izjemnih primerih zmanjšajo tudi nekatere hormonsko neaktivne adenome. Uspešno zavrejo izlocanje TSH iz nekaterih TSH-adenomov, ki so sicer zelo redki. V zdravljenju TSH-adenomov so ucinkoviti tudi analogi somatostatina. Analogi somatostatina in antagonisti STH-receptorjev se uporabljajo za zdravljenje akromegalije. Ce je hipofizni tumor ali njegovo zdravljenje povzrocilo nastanek hipopituitarizma ali diabetesa insipidusa, je po­trebno pri bolniku nadomešcati manjkajoce hormone, kar opi­sujemo v ustreznih poglavjih.
Bolnik, ki smo mu kirurško odstranili ali obsevali hipo­fizni tumor, mora hoditi na redne kontrolne preglede, da bi lahko pravocasno ugotovili recidiv ali pojav katerega od zapletov zdravljenja.

Akromegalija in gigantizem

Opredelitev: Akromegalija nastane zaradi cezmernega izlocanja rastnega hormona (STH) pri ljudeh, ki so že prenehali rasti, najpo­gosteje v tretjem in cetrtem desetletju življenja. Giganti­zem se razvije, ce se zacne STH cezmerno izlocati v zgodnji mladosti, preden se zapro epifizni hrustanci dolgih kosti. Pri gigantih se scasoma pojavijo tudi znaki akromegalije. Za akromegalijo je znacilna rast distalnih delov kosti, hrustanca in skoraj vseh mehkih tkiv. Poleg tipicnih sprememb videza je za akromegalijo znacilno povecano zbolevanje za srcnožilnimi in sladkorno boleznijo ter 2 do 3 krat vecja umrljivost. Ker nastajajo spremembe pocasi, se postavi diagnoza v povprecju šele 9 let po pojavu prvih simptomov.
Akromegalija je redka bolezen, zasledimo jo pri 50 do 70 na milijon prebivalcev (prevalenca), letno se pojavi pri 3 do 4 na milijon prebivalcev (incidenca). Enako pogosto zbolevajo moški in ženske. Naj­pomembnejši vzrok bolezni so STH-adenomi, ki so po pogost­nosti med hipofiznimi adenomi na tretjem mestu za prolaktinomi in hormonsko neaktivnimi hipofiznimi adenomi.
Gigantizem se pojavlja mnogo redkeje kot akromegalija.
Akromegalijo moramo cimprej spoznati in jo ustrezno zdraviti, ker že zgodaj prizadene srce in ožilje. Zaradi zvišanega krvnega tlaka, kardiomegalije s kardiomio­patijo in sladkorne bolezni privede do zapletov in prezgodnje smrti. Ce nanjo mislimo, jo lahko prepozna­mo na prvi po­gled.
Etiopatogeneza. Najpogosteje je primarni vzrok bolezni v sprednjem režnju hipofize: STH-adenom, mešani adenom iz STH- in prolaktinskih celic, adenom iz maticne acidofilne celice, ki izloca STH in PRL, ali zelo redek STH-celicni karcinom.
Akromegalija je lahko posledica hipotalamicne motnje: Cez­merno izlocanje GHRH iz hipotalamicnih tumorjev ganglio­citoma, hamartoma ali horistoma povzroci hiperplazijo ali adenom STH-hipofiznih celic.
STH lahko izlocajo nekateri tumorji pljuc, jajcnika, dojke ali trebušne slinavke (ektopicna sekrecija STH).
Tudi GHRH lahko nastaja ektopicno v tumorjih, kot so karci­noidi bronhija, prebavne cevi, trebušne slinavke, v tumor­jih Langerhansovih otockov trebušne slinavke, v drobnoce­licnem karcinomu pljuc, v adenomih skorje nadledvicne žleze ali feokromocitomih in drugih. Ektopicni GHRH povzroci hiperplazijo ali redkeje STH-adenom hipofiznih celic in klinicno sliko akromegalije.
Etiološko razlicne oblike akromegalije povzrocajo enake klinicne znake bolezni, ki so posledica cezmernega izlocanja STH. Akromegalija je bolezen vsega organi­zma, STH spodbuja k rasti kožo, mišice, kosti, hrus­tanec, vezivo, notranje organe; le možganov in hrbtenjace ne. Povzroca tudi motnje v presnovi ogljikovih hidratov (antagonist insulina), vitamina D in kalcija. Bolezenske spremembe nastajajo postopoma, tako da jih bolniki niti ne opazijo. Le pri nekaterih mlajših osebah se bolezen hi­treje razvije zaradi hitre in ekspanzivne rasti STH adeno­ma.
Klinicna slika. Videz bolnika z akromegalijo je spremenjen in zelo znacilen za bolezen.
Koža je po vsem telesu zadebeljena, v njej se nalagajo mukopolisaharidi. Zato nabreknejo veke, poglobijo se gube, kar daje obrazu grob videz. Poveca se število in delovanje znojnic in lojnic, zato se pojavi cezmerno potenje, koža je mastna. Pri nekaterih bolnicah nastane hirsutizem. Povecajo se nos, ustnice, jezik in ušesa. Glas se poglobi in postane donec, ker se podaljšajo glasilke in povecajo grlo ter obnosne votline. Zadebelijo se mehka tkiva dlani in stopal, prsti postanejo debeli in okorni. Bolniki po­trebujejo vecje cevlje in rokavice. Debelina kožnih blazin na petah je vcasih, ko še niso dolocali rastnega hormona, služila kot diagnosticni kriterij za akromegalijo.
Poleg mehkih tkiv zacnejo rasti tudi nekateri deli skele­ta: zadebeli se lobanja, celna hiperostoza in obrvni loki štrlijo naprej, povecajo se licnice. Spodnja celjust zraste pred zgornjo, zato nastane prognatija, zobje se razmaknejo. Zadebelijo se tudi metakarpalne in metatar­zalne kosti ter falange. Razrašca se sklepni hrustanec, pojavijo se eksostoze, predvsem pa bolecine v velikih sklepih, razvije se napredujoc degenerativni artritis. Najcešce so prizadeti kolenski, kolcni, skocni sklepi in komolci. Hrbtenicna vretenca se razširijo, medvretencne plošcice se v ledvenem in vratnem delu zadebelijo, v prsnem pa zožijo, predvsem v sprednjem delu, zato nastane kifoza. Mineralna gostota kosti je izdatna in osteoporoze pri bolnikih z akromegalijo skoraj ne srecamo. Na stikih kostnega in hrustancnega dela se rebra podaljšujejo, kar daje prsnemu košu skupaj s kifozo sodcast videz. Bolniki imajo pogosto neznacilne mišicno-skeletne bolecine, ki izginejo kmalu po uspešni odstranitvi STH adenoma, medtem ko artriticne bolecine lahko ostanejo.
Z napredovanjem akromegalije se povecajo notranji organi: srce, jetra, ledvice, debelo crevo.
Arterijska hipertenzija je pogostnejša kot pri drugi popu­laciji, razlicni avtorji navajajo, da ima 18 do 41 akro­megalikov zvišan arterijski tlak. Patogeneza ni pojasnje­na, zvecine gre za obliko z nizkim reninom. Ne smemo po­zabiti na možnost povezave akromegalije in feokromo­citoma, vcasih tudi v sklopu multiple endokrine neoplazije tipa II. Redkeje se kombinira s primarnim hiperaldosteronizmom.
Pri visokem odstotku bolnikov z akromegalijo ugota­vljajo povecan ali zadebeljen levi srcni prekat, tudi ce bolniki nimajo hip­ertenzije ali sladkorne bolezni. Pri nekaterih opisujejo specificno akromegalno kardiomio­patijo. Kardiovaskularni zapleti so najpogostnejši vzrok prezgodnje smrti.
Med razvojem bolezni se povecajo tudi pljuca. Zožijo se majhne dihalne poti, lahko se pojavi pljucna hiperten­zija, dodatne dihalne motnje lahko povzroca kifoza. Pogostni spremljajoci pojavi so hudo smrcanje in prekinitve dihanja med spanjem (sleep-apnoe sindrom), ki so posledica zožitve dihalnih poti zaradi velikega jezika, prognatije, zadebe­litve mehkih delov zgornjih dihalnih poti, pri nekaterih pa prevladuje centralni vzrok. Bolniki z akromegalijo imajo sprva vecjo mišicno moc zaradi anabol­nega ucinka rastnega hormona, scasoma pa se pojavi mišicna slabost pretežno v proksimalnih mišicnih skupinah. V ne­katerih mišicnih vlaknih so ugotavljali atroficne, v dru­gih pa hipertro­ficne spremembe.
Zožitve vretencnih foramnov lahko stisnejo korenine perif­ernih živcev, medtem ko ima zadebelitev sten in zožitev hrbtenicnega kanala za posledico sindrom podoben amiotro­ficni lateralni sklerozi.
Parestezije v dlaneh so zelo pogostne in so znak sindroma zapestne­ga kanala. Bolniki z gigantizmom imajo cesto hudo peri­ferno nevropatijo.
Pri ženskah se pojavijo motnje v menstrualnem ciklusu. Po­gostna je sekundarna amenoreja, ki je lahko posledica zmanjšanega izlocanja gonadotropinov zaradi pritiska tu­morja na zdravo hipofizo, pogosteje pa je posledica hiperpro­laktinemije, ki lahko spremlja akromegalijo. Nekatere bol­nice imajo tudi galaktorejo. Moški izgubijo libido in poten­co, posebno ce imajo mešan adenom STH in PRL.
Pri 20 do 30 bolnikov se razvije sladkorna bolezen. STH je antagonist insulina v vecini presnovnih poti (le pri sintezi beljakovin delujeta hormona sinergisticno), obenem pa potencira njegovo izlocanje z neposrednim delovanjem na trebušno slinavko. To podaljšano dvojno spodbujanje izlocanja insulina privede do izcrpanja celic B. Pri vsakem bolniku z akromegalijo ugotavljamo povecano insu­linsko odpornost.
Hiperkalciurijo ugotovimo pri 70 akromegalikov in je posledica zvecane tvorbe 1,25 dihidroksi-vitamina D3 v ledvicah. Nekateri imajo zato ledvicne kamne. Zaradi pospešene tvorbe kosti in veziva je pospešena presnova kolagena in zato povecano izlocanje hidroksipro­lina v urinu. Nekateri akromegaliki imajo tudi zvišan kal­cij v serumu zaradi socasne hiperplazije ali adenoma obšcitnicnih žlez v sklopu multiple endokrine neoplazije tipa I (MEN I).
Približno tretjina bolnikov ima multinodozno golšo, obicajno evtiroticno. Pogostejša je polipoza širokega crevesa, iz katere lahko nastane adenokarcinom. Zato naj bolnik ob postavitvi diagnoze opravi kolonoskopijo, ki naj jo glede na izvid ponavlja na eno do pet let. Tudi hipertrofija prostate se pri akromegalikih razvije hitreje.
Vecina bolnikov toži zaradi hudih glavobolov. Ti so posledica razrašcanja hipofiznega adenoma, ki pritiska na duro in bližnje žile. Dodatne bolecine povzroca rast lo­banjskih kosti, vecanje obnosnih votlin, zadebelitev sluz­nice in pogostni sinusitisi. Širjenje tumorja nad turškim sedlom lahko povzroci izpade v vidnem polju, rast parase­larno pa motnje v bulbomotoriki in dvojne slike.
Kadar adenom unici ali stisne zdravo hipofizno tkivo, se pojavijo še znaki hipopituitarizma.

Zapleti akromegalije
Arterijska hipertenzija
Akromegalna kardiomiopatija
Ishemicna srcna bolezen
Motena toleranca za glukozo/sladkorna bolezen
Obstrukcija zgornjih dihalnih poti
Sleep apnoe
Pljucno srce
ledvicni kamni
polipoza, malignomi širokega crevesa
hipertrofija prostate

Diagnoza. Anamneza in znacilna klinicna slika sta v diag­nostiki najpomembnejši clen. Med biokemicnimi kazalci ugo­tavljamo zvišano koncentracijo fosfatov v serumu, vcasih tudi zvišan krvni sladkor ali vsaj moteno toleranco za glukozo. Zvišane trigliceride ima približno 20 bolnikov. V urinu je povecano izlocanje kalcija, kar dokazuje aktivnost bolezni.

Diagnoza akromegalije
STH med OGTT > 1 µg/l
Zvecana konc. IGF-1 za starost in spol
MR prikaže hipofizni adenom

Bolezen dokažemo z OGTT (75 g glukoze), med katerim dolocamo krvni slad­kor in STH. Bazalna koncentracija STH v plazmi je obicajno zvišana in se med testom ne zniža pod 1,0 µg/l, lahko se celo poveca ali ostane nespreme­njena. Bazalna koncentraci­ja STH v plazmi ni v sorazmerju z aktivnostjo akromega­lije, ker se STH izloca v pulzih in ima kratko razpolovno dobo (22 min). Aktivnost bolezni se bolje kaže v koncentraciji insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1), ki ima razpolovno dobo dolgo 15 ur in je drugo merilo za dokaz akromegalije.
Pri približno polovici bolnikov z akro­megalijo se med testom s TRH koncen­tracija STH v plazmi zviša. Pri njih lahko rezultat testa uporabimo za prever­janje uspešnosti zdravljenja STH adenoma. Ce so po operaciji koncentracije STH v plazmi normalne in med testom s TRH ne porastejo vec, je to dokaz popolne odstranitve tumorja. Vcasih se po operaciji koncentracija STH v plazmi normalizi­ra, odzivnost STH na TRH pa ostane. Tedaj lahko pricakujemo ponovitev adenoma, ker je nekaj adenom­skih celic ostalo in situ.
Z bromokriptinskim testom ugotavljamo, ali agonisti dopamina znižajo STH v plazmi. V tem primeru lahko bolnika zdravimo z bromokriptinom, ce nam adenoma z operacijo ni uspelo v celoti odstraniti.
Kadar je vzrok akromegalije ektopicno izlocanje STH, obicajno ni odziva na nobenega od omenjenih testov. Dodatno lahko naredimo še test z GHRH, ki pri hipofiznem STH-adenomu obicajno izzove povecanje koncentracije rast­nega hormona, pri ektopicni sekreciji pa ni od­ziva. Nekoliko teže je razlikovati stanja s cezmerno sek­recijo GHRH in posledicno hiperplazijo STH-hipofiznih celic od STH-adenomov. Odzivnost na teste je lahko pri obeh ob­likah podobna. V nekaterih laboratorijih po svetu že dolocajo koncentra­cijo GHRH, kar pomaga do diagnoze.
S hormonskimi testi bolezen dokažemo, morfološko pa jo opredelimo z magnetno resonanco hipotalamicno-hipo­fiznega obmocja, ki prikaže razsežnost in lego tumorja. Z dolocitvijo vidnega polja in beleženjem vidnih izzvanih potencialov opredelimo prizadetost vidnih živcev v primeru supraselarnega širjenja adenoma.
Diferencialna diagnoza. Nekateri ljudje imajo akrome­galne poteze, ki niso posledica cezmernega delovanja STH. Z na­tancno anamnezo in primerjavo starih fotografij ugotovimo, da so taki že od mladosti. Vcasih lahko akromegalijo izkl­jucimo šele z dolocitvijo STH med OGTT.
Zdravljenje akromegalije.
Cilji zdravljenja so:
Doseci »varne« koncentracije STH pod 2.5 µg/l v dnevnem profilu, pri kateri se umrljivost bolnikov izenaci z umrljivostjo v splošni populaciji
Normalizacija konc. IGF-1 za starost in spol
Odpraviti ali prepreciti širjenje znakov lokalnega razrašcanja STH adenoma
Nacini zdravljenja akromegalije:
Operacija
Transsfenoidalna
Transkranialna
Obsevanje
3 polja, 4600 cGy
stereotakticna radiokirurgija
Zdravila
analogi somatostatina (oktreotid, lanreotid)
dopaminski agonisti (bromokriptin, kabergolin)
antagonisti STH-receptorjev (pegvisomant)

Vir cezmernega izlocanja STH operativno od­stranimo. Pri hipofiznem STH-adenomu poteka operacija po transsfenoidalni poti, ce leži pretežno intraselar­no, ali po transkranialni poti, ce se adenom širi supra- in paraselarno. Vcasih je potrebno kombini­rati oba pristo­pa. Ce tumorja ni mogoce v celoti odstraniti, se mora ki­rurg potruditi, da odstrani cimvec adenomskega tkiva, ker je potem nadaljevanje zdrav­ljenja uspešnejše. Radikalna odstranitev mikroadeno­mov po transsfenoidalni poti uspe pri 70 do 90 akromegalikov. Operacija velikih adenomov s suprase­larnim širjenjem pa privede do popolne ozdravitve pri 30 do 50 bolnikov. Ob postavitvi diagnoze je 70 STH adenomov že makroadenomov.
Kadar adenoma z operacijo ne odstranimo v celoti, se odlocimo za dodatno obsevanje ali zdravljenje z zdravili. Obsevamo nekaj mesecev po operaciji s treh polj in skupno dozo 4600 cGy. Obsevanje odložimo pri mlajših bolnikih, ker pri polovici bolnikov povzroci odpoved hipofize. Bolnike, pri katerih operativni poseg ni indiciran ali izvedljiv, primarno obsevamo.
Akromegalijo lahko zdravimo s sinteticnimi analogi somatostatina, agonisti dopamina in antagonistom STH-receptorjev.
Dopaminski agonisti (DA) znižajo kon­centracijo STH v plazmi pri približno polovici bolnikov z akromegalijo, do »varne« koncentracije 2.5 mg/l pa le pri zelo redkih bolnikih. Zdravljenje z DA je uspešnejše pri bolnikih z mešanimi hipofiznimi STH- in PRL-adenomi. Koncen­tracija PRL se obicajno normalizira, STH pa zniža. DA, ki ju uporabljamo pri nas, sta bromokriptin, ki normalizira IGF-1 pri 10 bolnikov, in kabergolin, ki mu to uspe pri 34 . Bromokriptin jemljejo bolniki 2 do 3 krat dnevno, kabergolin, ki je bolj ucinkovit in ima zelo dolgo razpolovno dobo, pa 2 do 3 krat tedensko. Slednji ima tudi manj stranskih ucinkov. Ucinkovit odmerek bromokriptina je pri zdravl­jenju akromegalije mnogo višji kot pri prolakti­nomu. Dolociti ga moramo pri vsakem bolniku posebej, tako da bromokriptin postopno višamo in ob kontrolnih pregledih dolocamo koncentracijo STH in IGF-1 v plazmi. Obicajni dnevni odmerek je od 10 do 40 mg. Ustrezen odmerek kabergolina je 0.5 do 4.5 mg tedensko.
Analogi somatostatina, naravnega zaviralca izlocanja STH, normalizirajo koncentracijo IGF-1 in STH pri 45 (kratkodelujoci oktreotid) do 65 (dolgodelujoci oktreotid LAR) bolnikov. Oktreotid je analog, ki si ga bolniki vbrizgajo pod kožo vsakih 6 do 8 ur v odmerku od 0,1 do 0,5 mg. Oktreotid LAR je dolgodelujoca oblika zdravila in se daje globoko v mišico na 4 do 6 tednov v odmerku 10, 20 ali 30 mg. Lanreotid se daje i. m. na 7 do 14 dni v odmerku 30 mg. Nova vodotopna oblika lanreotida ima boljše farmakokineticne lastnosti, daje se enkrat mesecno pod kožo v odmerku 60, 90 ali 120 mg. Med zdravljenjem z analogi somatostatina so ugotovili vsaj 20 odstotno zmanjšanje STH adenomov pri približno polovici bolnikov. Prve dni zdravljenja z analogi se lahko pojavi driska, ki kasneje izgine, po dolgotrajnem zdravljenju pa žolcni kamni, ker analog zavira krcenje žolcnika na fiziološke dražljaje. Analog zavira tudi izlocanje insulina iz trebušne slinavke, vendar manj kot somatostatin. Ta ucinek pri vecini bolnikov scasoma izz­veni, tako da pride do poslabšanja tolerance za glukozo le pri redkih bolnikih. Pri akromegalikih s sladkorno bolez­nijo je ta med zdravljenjem z oktreotidom obicajno bolje urejena, ker prevlada zaviralni ucinek zdravila na izlocanje STH nad zaviralnim ucinkom na insulin. Zato se periferna odpornost na insu­lin zmanjša in zadošcajo že manjše kolicine insulina za urejanje presnove sladkorja. Ucinki zdravl­jenja akromegalije z analogom somatostatina se zacno kazati že nekaj dni po uvedbi zdravila s prenehanjem glavobola, cezmernega potenja, z zmanjšanjem mehkih tkiv na obrazu in udih; ak­romegalne poteze se ublažijo. Ucinek zdravljenja traja, dokler bolnik zdravilo prejema, le v izjemnih primerih postane analog scasoma manj ucinkovit. Slaba stran je dolgotrajnost zdravljenja in visoka cena zdravljenja. Ko zdravljenje z enim zdravilom ni dovolj ucinkovito, dodamo še drugo npr. oktreotidu bromergokriptin ali kabergolin, posebno ce hipofizni adenom ob rastnem hormonu izloca tudi prolaktin.
Antagonist STH-receptorjev pegvisomant so naredili iz molekule humanega STH z zamenjavo devetih amino kislin, razpolovni cas so mu povecali z vezavo 4 do 5 molekul polietilenglikola. Pegvisomant ima vecjo afiniteto za STH-receptor kot rastni hormon, preprecuje pa dimerizacijo in aktivacijo receptorjev. Bolniki si ga dajejo pod kožo vsak dan v odmerku 10 do 40 mg. Zelo ucinkovito zmanjša klinicne znake akromegalije intvorbo IGF-1, ki se normalizira pri 97 bolnikov, na adenom in izlocanje STH pa ne vpliva. Zdravilo je zelo drago in je namenjeno bolnikom, pri katerih operacija in ostala zdravila niso bila ucinkovita.
Potek bolezni in prognoza. Bolezen se obicajno pojavi v drugem ali tretjem desetletju življenja. Klinicni znaki bo­lezni so pri bolnikih razlicno mocno izraženi. Kljub trajno povecanemu izlocanju STH rastejo distalni deli akra in or­gani le dolocen cas (nekaj let), potem pa ohranjajo svojo velikost. Nezdravljeni akromegaliki imajo v povprecju za 10 let krajše življenje. Polovica bolnikov z aktivno boleznijo umre pred 50. letom sta­rosti, do 60. leta pa jih umre že 89 . Glavni vzrok smrti so kardiovaskularne bolezni. V STH-adenomu zelo redko nas­tane infarkt, ki privede do spontane ozdravitve in normali­zacije izlocanja STH. Zaradi slabe prognoze moramo bolezen cimprej odkriti in zdraviti.
























Algoritem zdravljenja akromegalije






Ni komentarjev.

Dodaj komentar:
Ime:

Komentar:



ena plus sedem je enako
(z besedo):


Domov ¦ Dobrote ¦ Forum ¦ Pošlji prispevek ¦ Impresum in navodila ¦ Kazalo ¦ Kontakt
Te strani predstavljajo informacijsko gradivo za študente medicine in stomatologije in ne morejo nadomestiti obiska pri osebnem zdravniku ali specialistu. Če menite, da potrebujete zdravniško pomoč, se obrnite na izbranega zdravnika ali na ustrezno zdravstveno ustanovo.
Medenosrce©1998-2014

www.mc-betnava.si