O iskanju













Poznaš te kratice?
¤ MF
¤ CMK
¤ DŠMS
¤ SIDSIC
¤ STPM
¤ ARHIMED
¤ MPL
 Domov  Forum  Dobrote  Bolšjak  Pošlji prispevek  Kazalo  RSS

Patologija » Literatura


 Vir: Anonimnež
 Datum: 19.7.2001
 Pogledov: 4321
Potegni dol in shrani
Prenesi datoteko
(27 kb)
 Komentiraj
  Natisni
  Dodaj med priljubljene

Izpiski - genetika in mutacije


normalna celica

popravilo

Faktorji okolja: poškodba DNA Genetski faktorji:
- kemikalije podedovane mutacije
- radiacija v genih, ki vplivajo na
- virusi celicno rast ali popravilo
DNA
mutacije v genomu
somatskih celic

aktivacija spremembe v inaktivacija
onkogenov, ki genih, ki supresorskih genov
promovirajo rast regulirajo apoptozo za raka

izražanje produktov spremenjenih genov
in izguba produktov regulatornih genov

klonalna ekspanzija

dodatne mutacije
(progresija)

heterogenost?


maligna neoplazma

Ciklini in ciklinsko odvisne kinaze. Ocitni izid vseh rast promovirajocih stimulusov je vstop stabilne celice v celicni cikel. Kot smo poudarili prej (poglavje 3), je urejeno napredovanje celice skozi razlicne faze celicnega cikla vodeno z od ciklina odvisnimi kinazami (CDK), po tem, ko se slednje aktivirajo z družino proteinov, imenovanih ciklini. CDK fosforilirajo kriticne tarcne proteine in se med celicnim ciklom nenehno izražajo, vendar v neaktivni obliki. Nasprotno se razlicni ciklini sintetizirajo med specificnimi fazami celicnega cikla, njihova funkcija pa je aktivirati CDK z vezavo nanje. Po zakljucku te naloge, nivo ciklina mocno pade. Prav zaradi ciklicne narave njihove produkcije in razgradnje se ti proteini imenujejo ciklini. Celicni cikel se lahko tako primerja s štafetnim tekom, v katerem je vsak krog reguliran z dolocenim setom ciklinov in ko en set ciklinov zapusti progo, stvar prevzame naslednji (Fig. 6-18) Prehod iz G1 v S fazo je ekstremno pomembna regulatorna tocka v tempiranju celicnega cikla. Ko prejme celica rast promovirajoci signal, se nivo ciklinov D družine dvigne in aktivirajo se ustrezni CDK. To kontrolno tocko, kot bomo videli, nadzoruje produkt retinoblastomskega proteina (pRB). Fosforilacija pRB, ki jo posredujejo CDK, omogoca prehod iz G1 v S in vstop celice v fazo sinteze DNA. Torej ni cudno, da mutacije, ki zmotijo regulacijo ekspresije D ciklinov, omogocajo celicam premik v S fazo. Taka nezgoda se zdi pogosta pri neoplasticnih transformacijah. Ciklinski D geni se podvajajo in pretirano izražajo v mnogih skvamoznih celicnih karcinomih ter karcinomih ezofagusa in dojk. S tem predznanjem si ni težko predstavljati, da podvajanje CDK4, kataliticne komponenete D/CDK kompleksa, lahko vodi do podobnega rezultata. Zdi se, da se to pojavlja pri mnogih glialnih tumorjih. Podobno so opažene prerazporeditve, ki vplivajo na ekspresijo drugih clanov ciklin/CDK družin v tumorjih, ki vzniknejo v kolonu, paratiroidnih žlezah in limfoidnem tkivu.














Faktorji inhibicije rasti. Logicno pricakujemo, da bodo mutacije v genih, ki kodirajo topne faktorje, ki se vežejo na celicno membrano in prenašajo rastno inhibitorne signale, povzrocile nekontrolirano celicno rast. Kandidatu za tumor supresorski gen, breast cancer-1 (BRCA-1), so eksperimentalno pripisali to vlogo. Menijo, da se BRCA-1 protein izloca iz epitelija dojk in da je njegova normalna funkcija inhibirati celicno rast po vezavi na površinske receptorje. Pacienti z zarodno linijo mutacij BRCA-1 imajo zelo povecano tveganje za rak ovarijev in dojk. Približno 5 do 10 % vseh rakov dojk je familiarnih in zdi se, da mutacije v BRCA-1 in še enega kandidata za tumor supresorski gen, BRCA-2 (neznane funkcije), vplivata na te družinske primere.
Molekule, ki regulirajo celicno adhezijo. Nekateri tumor supresorski geni kodirajo molekule, ki so prisotne na celicni površini ali pa so tesno povezane z njimi. Eden izmed njih, imenovan deleted in colon carcinoma (DCC), je inaktiviran ne le v vecini rakov debelega crevesa, temvec tudi pri karcinomih dojke, prostate, pankreasa in endometrija. Struktura DCC proteina je podobna molekulam na celicni površini, ki so vpletene v interakcije celica-celica ali celica-matriks. Verjetno izguba DCC genskih produktov ucinkuje na normalno komunikacijo med celicami in njihovim okoljem in tako prispeva k spremenjeni diferenciaciji ali proliferaciji. Gen, ki kodira E-cadherin, protein, ki je vpleten v oblikovanje intercelularnih povezav, pogosto mutira pri invazivnih gastricnih karcinomih. Izguba E-cadherina zmanjša intercelularno adhezivnost in lahko tako omogoca invazijo.
Drugi dobro poznani tumor supresorski gen, adenomatoza polipozis koli (APC) je tudi verjetno vpleten v regulacijo celicne adhezije. APC protein je lociran v citoplazmi, vendar je povezan z E-cadherinom na celicni površini. Kot pri Rb in p53 so mutacije APC lahko podedovane ali pridobljene.Pacienti, rojeni z enim mutantnim alelom APC razvijejo številne adenome kolona. Pri skoraj vsakem primeru delež teh adenomov napreduje in postane maligen. Tako so posamezniki, ki podedujejo mutirani APC alel, izpostavljeni izjemnemu tveganju »second hit« na APC lokusu (dodatni mutaciji normalnega alela) in se jih mora zelo pozorno spremljati.
Molekule, ki regulirajo prenos signalov. Zaviranje signalov, ki promovirajo rast, je še ena potencialna plat, pri kateri so lahko operativni tumor supresorski geni. Produkt NF-1 gena pade v to kategorijo. NF-1 gen se obnaša podobno kot APC. Posamezniki, ki podedujejo mutantni alel, razvijejo številne benigne nevrofibrome, izmed katerih nekatere napredujejo v nevrofibrosarkome.Funkcija NF-1 proteina (nevrofibromina) je tesno povezana s transdukcijo signalov preko ras proteinov.Spomni se, da ras protein, vpleten v prenos signalov, ki promovirajo rast, skace tja in nazaj med aktivnim in neaktivnim stanjem. Normalni NF-1 gen kodira GTPazo aktivirajoci protein (GAP), ki vzpodbuja spremembo aktivnega ras v negativnega. Z izgubo NF-1 je ras lahko ujet v svojem aktivnem, signal prenašajocem stanju.
Molekule, ki regulirajo jedrno transkripcijo in celicni cikel. Vsi pozitivni in negativni signali na koncu konvergirajo v jedru, kjer nastanejo odlocitve o deljenju ali ne-deljenju. Produkti mnogih tumor supresorskih genov (Rb, WT-1, p53) so locirani v jedru.
Veliko je znanega o Rb genu, ker je bil to prvi tumor supresorski gen, ki so ga odkrili. Produkt Rb gena (pRb) je protein, ki se veže na DNA, in je kljucni igralec v regulaciji celicnega cikla. Izraža se v vsaki pregledani celici, kjer obstaja v aktivni nefosforilirani in neaktivni fosforilirani obliki. Stabilne celice (v G0 ali zgodnji G1) vsebujejo aktiven nefosforiliran p Rb, ki onemogoca DNA sintezo z vezavo na locene transkripcijske faktorje, ki inicirajo celicno replikacijo. ko so celice v G1 stimulirane z rastnimi faktorji, koncentracija D ciklinov naraste in posledicna aktivacija ciklinD/CDK vodi do fosforilacije pRb. To je kriticni dogodek, ker fosforilacija pRb osvobodi transkripcijske faktorje, ki potem sprožijo DNA sintezo (Fig.6-22) Ocitno je torej, da so pri manjkanju Rb proteina ali ob motenem locevanju transkripcijskih faktorjev zaradi mutacije, molekularne zavore celicnega cikla sprošcene in celica se zlahka premakne v S fazo. Centralna vloga pRb v regulaciji celicnega cikla je potrjena z raziskavami razlicnih rast promovirajocih in rast zavirajocih poti, ki se vse koncujejo na pRb.
- Že prej smo omenili, da ciklini in CDK regulirajo celicno proliferacijo s pospeševanjem pRb fosforilacije. Inhibitorji CDK, ki jih je kar nekaj, dokazujejo efekte zaviranja rasti, saj z zmanjševanjem delovanja ciklin/CDK inhibirajo pRb fosforilacijo. Lahko povzamemo, da se ciklini ali CDK lahko spremenijo v onkogene z mutacijami, ki aktivirajo njihove funkcije; obratno, inhibitorji CDK lahko delujejo kot tumor supresorski geni, katerih izguba bo sprožila celicni cikel, saj omogoca neregulirano aktivacijo ciklinov/CDK. Inaktivacija p16, potencialnega inhibitorja CDK, je bila opažena pri mnogih tumorjih, vkljucno z melanomi.
- Transformirajoci rastni faktor-b (TGF-b), dobro poznani inhibitor proliferacije mnogih (vendar ne vseh) celicnih tipov, deluje preko induciranja sinteze CDK inhibitorja, katerega tarca je ravno pRb.
- p53, dobro poznani tumor supresorski gen, opisan nadalje, izraža svoj inhibitorni efekt na rast vsaj delno delujoc na pRB.
- Transformirajoci proteini HPV naj bi imeli vlogo v povzrocitvi karcinoma maternicnega vratu, delujejo pa deloma preko nevtralizacije inhibitornih dejavnosti pRb. ti virusni proteini se vežejo na hipofosforiliran pRb na mestih, ki normalno locujejo transkripcijske faktorje. Tako je pRb funkcionalno moten in transkripcijski faktorji so prosti ter povzrocajo delitev celice.

p53, drugi dobro preuceni tumor supresorski gen, je lociran na kromosomu 17p13.1 in je edina najpogostejša tarca genetskih spremeb v cloveških tumorjih. Homozigotna izguba gena p53 je prisotna skoraj pri vsakem tipu raka, vkljucno s karcinomom pljuc, dojk in kolona – tremi najpomembnejšimi vzroki smrti. Pri vecini primerov so potrebne mutacije, ki inaktivirajo obe kopiji gena p53, v somatskih celicah. Manj obicajno podedujejo nekateri posamezniki mutantni p53 alel. Kot pri genu Rb povzroca podedovanje enega mutantnega p53 alela pri posameznikih predispozicijo za maligne tumorje, saj je potreben le en »zadetek«, da se inaktivira drugi, normalni alel. Taki posamezniki imajo Li-Fraumeni sindrom in imajo visoko tveganje za razvoj cele palete tumorjev, vkljucno s karcinomi, sarkomi, limfomi in možganskimi tumorji.
Kot gen Rb, deluje tudi p53 na jedro in ima sposobnost inhibiranja celicnega cikla. Toda p53 naj ne bi nadzoroval dogodkov v normalni celici, marvec naj bi predstavljal zasilne zavore, ko je DNA okvarjena preko izpostavljenosti kemikalijam ali ionizirajocemu sevanju. (Fig. 6-23). Pri tako okvarjenem genetskem materialu se normalni p53 hitro kopici v jedru in povzroca zaklenitev celic v G1 fazo. Ta naloga se doseže preko induciranja transkripcije inhibitorja od ciklina odvisne kinaze, imenovanega p21. Ta, kot bomo pokazali kasneje, inhibira ciklin/CDK komplekse in tako onemogoca fosforilacijo pRb, potrebno, da celica preide v S fazo. Pavza v celicnem ciklu, posredovana z delovanjem p53 je dobrodošla, saj omogoci celici cas, da popravi DNA poškodbo, povzroceno z mutageni. p53 tudi pomaga pri tem procesu direktno z indukcijo transkripcije nekaterih DNA reparativnih encimov. Ce je poškodobana DNA popravljena, lahko celica zakljuci cikel. Ce pa zaradi kakšnega razloga popravitveni mehanizmi odpovejo, prepreci normalni p53 mutantni celici deljenje in aktivira celicne gene za samomor. Tako je celica s poškodovano DNA, ki se ne more popraviti, poslana s p53 genom v apoptozo. Glede na te aktivnosti je p53 pravilno imenovan »varovalec genoma«. S homozigotno izgubo p53 se DNA poškodba ne popravi, mutacije postanejo fiksne v delecih se celicah in celica se ujame v enosmerni poti, ki vodi do maligne transformacije. Kot pri proteinu retinoblastoma, lahko normalni p53 tudi postane nefunkcionalen preko DNA virusov. Proteini, ki jih kodirajo onkogeni HPV, hepatitis B virus in verjetno EBV, se lahko vežejo na normalne p53 proteine in iznicijo njihove varovalne funkcije. Tako lahko DNA virusi spremenijo dva od najbolje razumljenih tumor supresorskih genov, Rb in p 53. Seznam drugih tumor supresorskih genov je v tabeli 6-6.


Geni, ki regulirajo apoptozo

Kopicenje neoplasticnih celic je lahko tudi posledica mutacij v genih, ki regulirajo apoptozo. Tako kot je celicna rast regulirana preko rast promovirajocih in rast inhibirajocih genov, je celicno preživetje odvisno od genov, ki promovirajo in inhibirajo apoptozo. Odkrili so veliko družino genov, ki regulirajo apoptozo. Hvalabogu za študente se ti geni imenujejo s tremi crkami, ki se zacno z »b«. Primeri vkljucujejo bcl-2, bcl-x, bax, bag, bad in mnoge druge. bcl-2 je prototipicni anti-apoptozni gen. Lociran je na kromosomu 18, aktivira se s translokacijo na lokus imunoglobulinse težke verige na kromosomu 14 pri vec kot 80% tumorjev B celic, to so folikularni limfomi. Pretirano izražen bcl-2 šciti limfocite pred apoptozo, kar jim omogoca podaljšano obdobje preživetja, tako je prisotna zmerna akumulacija limfocitov, kar povzroci limfadenopatijo in infiltracijo kostnega mozga. Ker ti limfomi zaradi pretirane ekspresije bcl-2 vzniknejo vecinoma zaradi reducirane celicne smrti kot pa zaradi prekomerne proliferacije, so pocasi rastoci (indolentni) v primerjavi z drugimi limfomi. Mehanizmi, preko katerih bcl-2 onemogoca apoptozo, niso jasni. Vendar je dobro znano, da bcl-2 ni edini faktor pri apoptozni poti. Sorodni gen, bax, nasprotuje delovanju bcl-2 in tako pospešuje celicno smrt. Nivoja teh dveh genov regulirata celicno preživetje (Fig. 6-24). Drugi »b« geni modificirajo delovanje bcl-2 in bax po zapletenih poteh.
Omenili smo, da je ena od funkcij normalnega p53 sprožitev apoptoze, ce v celicah, ki so izpostavljene mutagenim agensom, ne pride do popravljanja DNA škode. Tako lahko imamo tudi gen p53 za sprožilca apoptoze, zdi se, da p53 doseže ta efekt preko povecane transkripcije bax.
Genetska regulacija apoptoze je pomembna, saj je ucinkovitost mnogih kemoterapevtskih ucinkovin odvisna od njihove sposobnosti indukcije apoptoze v tumorskih celicah. Tumorji, pri katerih je p53 mutiran, so verjetno manj senzitivni na delovanje kemoterapevtskih ucinkovin, ki inducirajo apoptozo. Taka povezava je bila res opažena pri klinicnih študijah. Izguba normalnega p53 prispeva k neoplasticni transformaciji, saj omogoca celicamz okvarjeno DNA, da proliferirajo, obenem pa zniža ucinkovitost protirakaste terapije z inhibicijo apoptoze.

Geni za popravilo DNA
Ljudje dobesedno plavajo v morju karcinogenov iz okolja. Med izpostavljenostjo naravnim faktorjem kot so ionizirajoce sevanje, suncna svetloba in karcinogeni v hrani je rak relativno redka posledica. To srecno stanje je posledica sposobnosti normalnih celic, da popravijo poškodovano DNA in tako onemogocajo mutacije v genih, ki regulirajo celicno rast in apoptozo. Tudi DNA normalno delece se celice je dovzetna za spremembe, saj se med DNA replikacijo napake pojavljajo spontano. Tudi take napake, ce niso odpravljene, lahko prispevajo k neoplasticni transformaciji. Pomembnost popravila DNA pri ohranjanju integritete genoma je jasna ob mnogih podedovanih obolenjih, pri katerih so okvarjeni geni, ki kodirajo proteine, vkljucene v popravilo DNA. Rojeni s tako podedovanimi mutacijami proteinov za popravljanje DNA so izpostavljeni velikemu tveganju za razvoj raka.
- Vloga genov, ki popravljajo DNA, v predispoziciji za raka je dramaticno ilustrirana pri dednem nepolipoznem karcinomu kolona (HNPCC). To obolenje, za katerega so znacilni družinski karcinomi kolona, ki prizadenejo predvsem cekum in proksimalni kolon, je posledica defektov v genih, vkljucenih v neuspelo popravilo DNA. Ko se veriga DNA popravlja, delujejo ti geni kot »preverjevalci crvkovanja« (spell checkers). Tako, na primer, ob zmotnem parjenju G z T, namesto pravilnega A z T, popravljalni geni popravijo napako. Brez teh ponovnih bralcev (proofreaders) se napake pocasi kopicijo v mnogih genih, vkljucno s protoonkogeni in tumor supresorskimi geni. Mutacije v najmanj štirih popravljalnih genih naj bi podpirale HNPCC. Eden takih genov, imenovan human Msh-2, je na kromosomu 2. Nekateri pacienti podedujejo defektno kopijo Msh-2 ali kakšen drug podoben neuspešen popravljalni gen. Priti mora do drugega zadetka (»second hit«) v epitelnih celicah debelega crevesa. DNA popravljalni geni se obnašajo kot tumor supresorski geni glede na njihov nacin dedovanja, vendar se locijo od tumor supresorskih genov, saj ne ucinkujejo na celicno rast direktno. Medtem ko so napake brez ujemanja (mismatch) v DNA replikaciji lahko prisotne v katerikoli deleci se celici, se karcinomi pojavljajo pri tistih z HNPCC predvsem v proksimalnem delu debelega crevesa. V nekaterih družinah je pridružena tudi vecja pojavnost tumorjev endometrija, vendar je vecina tkiv neokvarjenih.
- Pacienti z drugim dednim obolenjem, xerodermo pigmentosum, imajo povecano tveganje za razvoj raka kože, izpostavljene ultraviolicni svetlobi v soncnih žarkih. Osnova tega obolenja je prav tako moteno DNA popravljanje. Ultraviolicna svetloba povzroci križne povezave med pirimidinskimi ostanki, kar onemogoca normalno DNA replikacijo. Taka DNA poškodba se popravi z nukleotidnim izrezovanjem. Mnogi proteini in geni so vkljuceni v popravljanje z nukleotidnim izrezovanjem in podedovana izguba kateregakoli lahko povzroci xerodermo pigmentosum.
- Poleg omenjenih primerov imamo skupino avtosomalnih recesivnih obolenj, vkljucno z Bloomovim sindromom, ataksijo telangiektazijo, Fanconijevo anemijo, za katere je znacilna hipersenzitivnost na druge agense, ki poškodujejo DNA, kot je ionizirajoce sevanje (Bloomov sindrom in ataksija telangiektazija) ali agensi, ki povzrocajo precne povezave, kot je nitrogenska gorcica (?) – Fanconijeva anemija. Njihov fenotip je zapleten in poleg predispozicije za raka vkljucuje druge lastnosti kot so nevralni simptomi (ataksija telangiektazija), anemijo (Fanconi) ter razvojne defekte (Bloom). Gen ataksije telangiektazije verjetno kontrolira mnoge procese, vkljucno z normalnim delovanjem gena p53, kot tudi gene, ki regulirajo funkcijo rastnih faktorjev. Mnogo pozornosti se sedaj posveca temu genu, saj je ocenjeno, da je okoli 1 % prebivalstva heterozigoten zanj in zato tudi prenašalec. Pri heterozigotih se rak ne razvije, vendar bi naj bili pod vecjim tveganjem za radiacijsko DNA poškodbo, ter torej vecjim tveganjem za razvoj obicajnih tumorjev po izpostavitvi dozam sevanja, ki jih uporabljamo v obicajnih radioloških postopkih kot je mamografija.















MUTACIJE

Termin mutacija se nanaša na neko stalno spremembo v DNA. Tiste mutacije, ki prizadenejo zarodne celice, se prenesejo na potomce in so lahko vzrok podedovanih bolezni. Mutacije v somaticnih celicah se ne prenašajo na potomce, vendar pa so pomembne pri nastanku raka in nekaterih prirojenih malformacijah. Tockaste mutacije so rezultat substitucije ene same nukleotidne baze z drugo bazo, zaradi cesar pride do zamenjave ene amino kisline z drugo v proteinskem produktu. Mutacija, ki je vzrok srpasto celicni anemiji, je odlicen primer tockaste mutacije, ki spremeni pomen genetskega koda (Fig. 7-1). Take mutacije se imenujejo vcasih missense mutacije.
Nasprotno lahko nekatere tockaste mutacije spremenijo kodon za amino kislino v zakljucek verige ali stop kodon. Take »nesmiselne ali non-sense« mutacije prekinejo translacijo in tako skrajšani proteini se hitro razgradijo. Efekt nonsense mutacije v mRNA b-globina je ilustriran na sliki 7-2.
Frameshift mutacije se pojavijo, ko insercija ali delecija enega ali dveh baznih parov spremeni okvir branja DNA verige (Fig. 7-3). Ce je število baznih parov v deleciji tri ali mnogokratnik števila tri, se premik okvirja ne pojavi, namesto tega pa sintetiziranemu proteinu manjka ena ali vec amino kislin (Fig. 7-4).
Trinukleotidne ponavljalne mutacije pripadajo posebni kategoriji, saj so za te mutacije znacilne pomnožitve sekvence treh nukleotidov. Ceravno specificna nukleotidna sekvenca, ki se pomnožuje, variira pri razlicnih obolenjih, sta pri vseh prizadetih sekvencah prisotna nukleotida gvanin in citozin. Na primer, pri sindromu lomljivega X, ki je prototip te kategorije obolenj, se pojavi 250 do 4000 tandemskih ponavljanj sekvence CGG v genu, imenovanem FMR-1. V normalnih populacijah je število ponavljanj majhno, povprecno 29. Ekspanzija trinukleotidne sekvence bi naj preprecila normalno ekspresijo FMR-1 gena, cemur sledi mentalna zaostalost. Druga pomembna lastnost trinukleotidnih ponavljalnih mutacij je, da so dinamicne (stopnja ponavljanja se povecuje med gametogenezo). Te lastnosti vplivajo na vzorec dedovanja in fenotipskih manifestacij obolenj, povzrocenih preko teh mutacij.
...

K tem dobro poznanim kategorijam je nujno dodati heterogeno skupino genetskih obolenj, ki tako kot mendelske bolezni vkljucujejo en sam gen, vendar ne sledijo preprostemu mendelskemu pravilu dedovanja. Ta monogenska obolenja z neklasicnim dedovanjem vkljucujejo tripletne ponavljalne mutacije, mutacije iz mitohondrijske DNA in tiste, pri katerih vpliva na prenos epigenetski fenomen, imenovan genomski vtis (imprinting).


Produkt mutiranega gena moti normalnega še posebno, ce gen kodira podenoto multimernega proteina. Na primer, kolagenska molekula je trimer, v katerem so urejene tri kolagenske verige v helicno konfiguracijo. Vsaka izmed treh kolagenskih verig v heliksu mora biti normalna za strukturo in stabilnost molekule. Cetudi je mutirana samo ena kolagenska veriga, se ne more oblikovati normalni kolagenski trimer. V tem primeru se mutantni alel imenuje dominantno negativni, ker vpliva na funkcijo normalnega alela. Ta efekt je ociten pri nekaterih oblikah osteogenesis imperfecta (Poglavje 21). Tabela 7-2 kaže bolj obicajna avtosomna dominantna obolenja.










EHLER-DANLOV SINDROM

Za Ehler-Danlov sindrom (EDS) so znacilni defekti v sintezi kolagena ali njegovi strukturi. Kot taki pripadajo isti splošni kategoriji kot Marfanov sindrom. Vsi so monogenska obolenja, njihov nacin dedovanja pa uporablja vse tri mendelske vzorce. To ni presenetljivo, saj je biosinteza kolagena kompleksen proces, ki ga lahko zmotijo genetske napake, ki prizadenejo kateregakoli številnih strukturnih genov za kolagen ali genov, ki kodirajoza encime, potrebne za post-transkripcijske dogodke, kot je precna povezava kolagenskih fibril. Spomnimo se, da obstaja najmanj 12 razlicnih tipov kolagena in vsi izmed njih imajo znacilno tkivno distribucijo in so produkti razlicnih genov. Do dolocene mere se klinicna heterogenost EDS lahko razloži z mutacijami v razlicnih genih za kolagen.
Najmanj 10 klinicnih in genetskih variant EDS poznamo. Zaradi defektivnega kolagena, ki je prisoten v vseh variantah, so dolocene klinicne lastnosti skupne vsem.
Kot lahko pricakujemo, so v vecino variant EDS vpletena tkiva, bogata s kolagenom, kot je koža, ligamenti in sklepi. Zaradi nenormalnih kolagenskih fiber, ki jim manjka dovoljšna tenzijska moc, je koža hiperekstenzibilna in so sklepi hipermobilni. Te lastnosti dovoljujejo groteskna zvijanja, kot je upogibanje palca navzad, da se dotakne podlakti, ali upogibanje kolena navzpred do skoraj pravega kota. Pravzaprav je verjetno, da ima vecina kontorzionistov (»zvijalci«, ljudje kace itd.) kakšnega od EDS, vendar ima ta virtuoznost tudi svojo ceno, saj je z njo povezana vecja predispozicija za izpah sklepov. Koža je neverjetno elasticna, izredno lomljiva in ranljiva. Manjše poškodbe povzrocijo razpokaste defekte, kirurško delo pa je izredno otežkoceno zaradi pomanjkanja normalne tenzijske moci. Osnovni defekt v vezivnem tkivu lahko vodi do resnih notranjih komplikacij, vkljucno z rupturo kolona in velikimi arterijami (EDS tipa IV), ocesno lomljivostjo z rupturo kornee in odstopom retine (EDS tipa VI), in diafrafmaticnimi herniami (EDS tipa I)...
Molekularne osnove EDS so razlicne in vkljucujejo:
- Pomanjkanje encima lizil hidroksilaze. Zmanjšana hidroksilacija lizilnih ostankov pri kolagenih tipa I in III vpliva na normalne precne povezave med kolagenskimi molekulami. Ta varianta (tip VI) se deduje kot avtosomna recesivna.
- Pomanjkljiva sinteza kolagena tipa III, zaradi mutacij v pro-a1 (III) genu. Ta varianta (tip IV) se podeduje kot avtosomno dominantno obolenje. Znacilna je oslabljenost tkiv, bogatih s kolagenom tipa III (krvne žile, stena mehurja)
- Defektna pretvorba prokolagena tipa I v kolagen zaradi mutacije v genu za kolagen I, EDS tipa VII.





















Tabela 8-10. VZROKI RAHITISA ALI OSTEOMALACIJE

1. Zmanjšana endogena sinteza vitamina D
a. Nezadostna izpostavitev soncni svetlobi
b. Mocna melaninska pigmentacija kože (crnci)

2. Zmanjšana absorbcija vodotopnega vitamina D v intestinalnem traktu.
a. dietno pomanjkanje
b. motnje žolcnega trakta, pankreasa, crevesa

3. Povecana razgradnja vitamina D in 25-OH-D
a. Indukcija citokroma P-450 preko fenobarbitala, fenitoina, rifampina

4. Motena sinteza 25(OH)D
a. difuzne bolezni jeter

5. Zmanjšana sinteza 1,25 (OH)2-D
a. napredovala ledvicna bolezen z odpovedjo
b. Od vitamina D odvisni rahitis tipa I (podedovana deficienca ledvicne
a-hidroksilaze)

6. Odpornost tarcnega organa na 1,25(OH)2-D
a. Od vitamina D odvisni rahitis tipa II (prirojeno pomanjkanje ali
okvarjeni receptorji za aktivne metabolite)

7. Pomanjkanje fosfata
a. Slaba absorbcija – dolgotrajna uporaba antacidov, ki vežejo fosfate
in jih napravijo netopne
b. Motnje renalnih tubulov, pridobljene ali genetske, ki povzrocajo
povecano sekrecijo


Tromboza je zaplet v pozni fazi ateroskleroze, organizacija tromba lahko prispeva k formaciji plaka in njihovega prodiranja v lumen. Trombociti se naceloma ne adherirajo na arterijsko steno brez predhodne vecje poškodbe ali endotelijskega razgaljenja; bolj subtilne biokemicne motnje normalnega endotelija so lahko trombogenicne.
Lipoprotein Lp(a) je spremenjena oblika LDL, ki vsebuje apolipoprotein B-100 normalnega LDL, povezanega z apolipoproteinom A (apoA), ki je velik glikoprotein z visoko stopnjo strukturne homologije s plazminogenom (kljucnim proteinom v fibrinolizi). Lipoprotein Lp(a) je lahko aterogen preko razlicnih mehanizmov, vkljucno z interferenco z LDL in plazminogenskim metabolizmom ali promoviranjem proliferacije gladko mišicnih celic. Epidemiološke študije so pokazale povezavo med povecanim krvnim nivojem lipoproteina Lp(a) in koronarno in cerebralno vaskularno boleznijo, neodvisno od nivoja celotnega holesterola ali LDL.
Slika 10-1 kaže glavne mehanizme aterogeneze. To vkljucuje AS kot kronicni vnetni odgovor celicne stene na razlicne iniciativne dogodke, ki se lahko pojavijo zgodaj v življenju. Mnogi mehanizmi prispevajo k formaciji plaka in njegovi progresiji, vkljucno z endotelijsko disfunkcijo, monocitno adhezijo in infiltracijo, proliferacijo GMC, odlaganjem ekstracelularnega matriksa, kopicenjem lipida in trombozo.









HIPERTENZIJA IN HIPERTENZIVNA ŽILNA BOLEZEN

HIPERTENZIJA
Hipertenzija je povezana tako s funkcionalnimi kot morfološkimi spremembami v krvnih žilah.
Dvignjen krvni pritisk je pogost in nezanesljiv zdravstven problem. Je pomemben faktor tveganja tako v koronarni srcni bolezni in cerebrovaskularnih nesrecah; lahko tudi vodi do kongestivne odpovedi srca (hipertenzivna srcna bolezen), disekante aorte in odpovedi ledvic. Meja: 90/140 mm Hg. Ce vzamemo to za kriterij, pokažejo presevalni programi, da je 25 % oseb v populaciji hipertenzivnih. Prevalenca se z leti poveca. Crnci so prizadeti dvakrat pogosteje kot belci in se zdijo obcutljivejši na komplikacije hipertenzije.
Okrog 90 do 95 % hipertenzije je idiopaticne in torej primarne (esencialna hipertenzije). Ostalih 5 – 10 % je najpogosteje posledica ledvicne bolezni ali, manj pogosteje, zožitve renalne arterije, obicajno zaradi ateromskega plaka (renovaskularna hipertenzija). Ne tako pogosto je sekundarna hipertenzija lahko rezultat adrenalnih motenj kot je primarni aldosteronizem, Cushingov sindrom, feokromocitom, nevrološke bolezni in druga obolenja.
Tako esencialna kot sekundarna hipertenzija sta lahko benigni ali maligni glede na klinicni potek. V vecini primerov ostane hipertenzija v zmernih mejah in dokaj stabilna vec let ali desetletij in je, razen, ce se pojavi MI ali cerebrovaskularna poškodba, združljiva z dolgim življenjem. Ta oblika obolenja se imenuje benigna hipertenzija. Okoli 5 % hipertenzivnih oseb ima hitro in mocno rastoc krvni pritisk, ki vodi nezdravljen v smrt v enem ali dveh letih. To je pospeševalna ali maligna hipertenzija. Popolnoma izražen klinicni sindrom maligne hipertenzije vkljucuje hudo ledvicno odpoved, krvavitve v retini in eksudate z ali brez papiledemom. Ta oblika hipertenzije se lahko razvije v predhodno normotenzivni osebi, vendar se pogosteje pojavi ob predhodno prisotni benigni hipertenziji, najsi bo esencialna ali sekundarna.

Patogeneza esencialne hipertenzije
Krvni pritisk dolocajo interakcije multiplih genetskih faktorjev in faktorjev okolja. Tako ni cudno, da je patogeneza esencialne hipertenzije zapletena.
Regulacija krvnega pritiska. Jakost arterijskega pritiska je odvisna od dveh osnovnih hemodinamskih spremenljivk: srcnega iztisnega volumna in perifernega upora (Fig. 10-8) Na srcni output vpliva krvni volumen, ki je mocno odvisen od kolicine natrija. Tako je homeostaza natrija bistvena za regulacijo krvnega pritiska. Totalni periferni upor je v najvecji meri odvisen od upora arteriol, ki je mocno povezan z velikostjo lumna. Slednji je dolocen z debelino arteriolne stene in nevralnimi in hormonalnimi vplivi, ki širijo ali ožijo te žile. Vazokonstriktorski agensi so angiotenzin II, kateholamini, tromboksan, levkotrieni in endotelin. Vazodilatatorji vkljucujejo kinine, prostaglandine in NO. Doloceni metabolni produkti (npr. mlecna kislina, adenozin ...) in hipoksija so tudi vazodilatatorji.
Ledivce igrajo pomembno vlogo v regulaciji krvnega pritiska preko vpliva na periferni upor in natrijevo homeostazo. renin, ki ga izlocajo jukstaglomerulne celice ledvice, pretvori plazemski angiotenzinogen v angiotenzin I, slednji pa se pretvori v angiotenzin II preko ACE encima (angiotenzin converting e.) (Fig. 10-9) Angiotenzin II spremeni krvni pritisk z zvecanjem perifernega upora in krvnega volumna. Prvi efekt se doseže preko vazokonstrikcije z direktnim delovanjem na žilno gladko mišicje. S stimulacijo izlocanja aldosterona, ki poveca reabsorbcijo natrija in s tem tudi vode v distalnih tubulih, pa se doseže drugi efekt. Dva ledvicna faktorja pomembno vplivata na homeostazo natrija: stopnja glomerulne filtracije (GFR) in od GFR neodvisni natriureticni faktorji. Ko se krvni volumen zniža, GFR pade, to vodi v povecano reabsorbcijo natrija preko proksimalnih tubulov, da bi se ohranil natrij in povecal krvni volumen. Od GFR neodvisni faktroji vkljucujejo artijski natriureticni faktor (ANF) ali atriopeptin, skupino peptidov, ki jih izloca srcni atrij v odgovor na vecji volumen; ti peptidi inhibirajo natrijsko reabsorbcijo v distalnih tubulih in povzrocajo vazodilatacijo. Nenormalnosti v teh ledvicnih mehanizmih se pojavljajo v patogenezi sekundarnih hipertenzij v paleti renalnih obolenj, prav tako pa igrajo vlogo v esencialni hipertenziji.

Mehanizmi hipertenzije. Arterijska hipertenzija se pojavi, ko nastopijo spremembe, ki spremenijo razmerje med krvnim volumnom in totalnim arterijskim uporom. Za mnoge oblike sekundarne hipertenzije so ti faktorji dobro pojasnjeni, kot npr. pri renovaskularni hipertenziji. Pri tem stanju povzroci stenoza ledvicne arterije zmanjšan glomerulni pretok in pritisk v aferentni arterioli glomerula, kar inducira sekrecijo renina preko jukstaglomerulnih celic, to povzroci vazokonstrikcijo preko angiotenzina II, povecan periferni upor in preko mehanizma aldosterona povecano reabsorbcijo natrija in povecan krvni volumen. Podobno pri feoktormocitomu, tumorju adrenalne sredice, povzrocijo kateholamini, ki jih izlocajo tumorske celice, epizodne vazokonstrikcije in tako hipertenzijo.
Bolj sporen je vzrok esencialne hipertenzije. Gotovo ni samo enega vzroka za mnoge oblike esencialne hipertenzije. Verjetno številni geneticni in okoliški faktorji, ki vplivajo na srcni output, periferni upor ali oboje, dvignejo krvni pritisk, ti faktorji pa se lahko razlikujejo tako v tipu kot stopnji pri razlicnih pacientih s hipertenzijo.
Geneticni faktorji igrajo vlogo, kar so potrdile mnoge študije s primerjavo krvnega pritiska pri monozigotnih in dizhigotnih dvojckih, študijah familiarne agregacije hipertenzije in posvojitvenih družinah. Hipertenzija je nastala pri živalih z medsebojnim parjenjem in nekateri geni, vpleteni v eksperimentalno hipertenzijo, so bili definirani. Pri ljudeh so bili odkrite redke oblike hude hipertenzuije, ki so jo povzrocile mutacije v posameznih genih. To vkljucuje 1. genske fefekte v encimih, ki so vkljuceni v metabolizem aldosterona, kar vodi v povecano sekrecijo aldosterona, povecano resorbcijo soli in vode, povecan plazemski volumen in do hipertenzije, in 2. mutacije v epiteliju v proteinskih kanalckih za natrij, ki so vodile do povecane distalne tubularne natrijske reabsorbcije preko aldosterona, s sorazmerno hudo obliko hipertenzije, odvisne od soli, imenovane tudi Liddlejev sindrom.
Cetudi je jasno, da monogenski defekti niso vkljuceni v esencialno hipertenzijo, so lahko podedovane variacije v krvnem pritisku odvisne od kumulativnih efektov alelnih oblik vecih genov, ki vplivajo na krvni pritisk. Npr. analiza genetske povezave je pokazala, daje predispozicija za esencialno hipertenzijo povezana s specificnimi molekularnimi variantami gena, ki kodira angiotenzinogen, fiziološki substrat renina – glavnega regulatorja renin-angiotenzinskega sistema.
Študije mendelskih obolenj in angiotenzinogenskih genov so bile interpretirane glede na defekte homeostaze ledvicnega natrija in hipertenzije. Taki scenariji namigujejo obstoj genetskih defektov, katerih rezultat je zmanjšano izlocanje natrija preko ledvic v prisotnosti normalnega arterijskega pritiska kot primarni dogodek v esencialni hipertenziji. Zmanjšano izlocanje natrija vodi do povecanja tekocine in visokega srcnega outputa. Zato se pojavi periferna vazokonstrikcija kot rezultat avtoregulacije, da bi se onemogocila prekomerna perfuzija tkiv. Taka avtoregulacija pa vodi do povecanja perifernega upora in s tem dvignjenega krvnega pritiska. Ob zvišanem krvnem pritisku lahko ledvice izlocijo dovolj dodatnega natrija za homeostazo in onemogocijo retencijo tekocine. Tako se doseže spremenjeno, toda stabilno stanje natrijskega izlocanja (Fig.10-10).
Druge hipoteze predpostavljajo, da je primarni dogodek periferni upor. Tak povecan upor lahko povzrocijo faktorji, ki sprožijo funkcionalno vazokonstrikcijo, ali pa stimuli, ki sprožijo strukturne spremembe v žilni steni (npr. hipertrofijo, preurejanje in hiperplazijo GMC), kar vodi do zadebeljenja žilne stene, ali pa oba efekta. Vazokonstriktivni vplivi so lahko 1. nevrogeni faktorji in obnašanje, kar se vidi pri padcu krvnega pritiska ob meditaciji (odgovor sprostitve), 2. povecano sprošcanje vazokonstriktornih snovi kot je angiotenzin II ali endotelin, ali 3. primarno povecana senzitivnost GMC, verjetno preko genetskega defekta v reaktivnosti gladkih mišic. Taki vazokonstriktorni vplivi alhko, ce se pojavijo veckrat, sami povzrocjo strukturno zadebelitev upornih žil, kar vzdržuje dvignjen krvni pritisk. Številni vazokonstriktorji, kot je angiotenzin II, lahko tudi povzrocijo hipertrofijo gladkih mišic in hiperplazijo, številni rastni faktroji, kot je PDGF, so vazokonstriktorji. Novejša odkritja so pokazala, da so lahko strukturne spremembe v resnici zgodnji dogodki pri hipertenziji, prej prevladujoci kakor sekundarni vazokonstrikciji. To je vodilo do hipoteze, da genetsko ali okoliško posredovani defekti, verjetno preko znotrajcelicnega signaliziranja, vplivajo na pretok ionov in gene celicnega cikla, ki modulirajo tako rast GMC, zadebelitev stene in povecanj žilni tonus.
Faktorji okolja so vkljuceni v ekspresijo hipertenzuije. vloga okolja je ilustrirana v primeru nizke incidence hipertenzije pri Kitajcih, živecih v njihovi domovini, v primerjavi s tistimi v ZDA. Taki faktorji vkljucujejo stres, debelost, kajenje, neaktivnost in veliko porabo soli. Sol bi naj vplivala na hipertenzijo pri obeh glavnih hipotezah hipertenzije!
Esencialna hipertenzija je zapleteno stanje, ki ima gotovo vec kot en vzrok. Lahkojo sprožijo motnje v kateremkoli faktorju, ki nadzorjujejo krvni pritisk (npr. stres, sol, estrogeni), toda delujejo v geneticno predisponiranem posamezniku. blabla

Žilna patologija pri hipertenziji
Zgodnje sprmembe v uporovnih žilah pri cloveški hipertenziji niso dobro poznane. Pri eksperimentalnih živalih so znacilni hiperplazija GMC, hipertofija in remodeliranje, pa tudi povecana depozicija amorfnega materiala v žilni steni. Pri razviti bolezni je hipertenzija povezana z dvema oblikama bolezni majhnih krvnih žil: hialina arterioloskleroza in hiperplasticna arterioloskleroza. Obe leziji sta jasno povezani z dvigom krvnega pritiska in sta najpogoteje vidni v ledvicah – poglavje 14. Hipertenzija tudi sproži aterogenezo in povzroci spremembe v strukturi sten krnih žil, ki omogocijo tako aortno disekcijo kot cerebrovaskularne krvavitve.

Hialina arterioloskleroza. To stanje se pojavi pogosto pri starejših pacientih, najsi bodo normotenzivni ali hipertenzivni, vendar je bolj obširno in hujše pri pacientih s hipertenzijo. Stanje je prisotno pogosto pri diabetesu in je del mikroangiograficnih znacilnosti diabetesa. Ne glede na klinicni nastop je žilna lezija sestavljena iz homogene, rožnate, hialine zadebelitve stene arteriol, z izgubo strukturnih podrobnosti in z zožitvijo lumna (Fig. 10-11).
Zožitev arteriolnega lumna povzroci oslabitev krvne preskrbe v prizadetih organih, posebno v ledvicah. Hialina arterioloskleroza je glavna morfološka znacilnost benigne nefroskleroze, v kateri povzroci zožitev arteriol difuzno ledvicno ishemijo in simetricno kontrakcijo ledvic.
Hiperplasticna arterioloskleroza. Hiperplasticni tip arterioloskleroze je predvsem povezan z bolj akutnim ali hudim porastom krvnega pritiska in je zato znacilen za maligno hipertenzijo (t.j. diastolicni pritisk vecji kot 120 mmHg). Ta oblika arteriolne bolezni se lahko doloci s svetlobnim mikroskopom zaradi cebulne, koncentricne, laminarne zadebelitve sten arteriol s progresivno zožitvijo lumna (Fig 14-19) Prisotna je hipertrofija in hiperplazija žilnih GMC in zadebelitev in reduplikacija bazalne membrane. Pogosto spremljajo te spremembe depoziti fibrinoida in akutna nekroza žilnih sten, imenovana nekrotizirajoci arteriolitis. Arteriole v vseh tkivih v telesu so lahko prizadete, najpogosteje pa v ledvicah, periadrenalni mašcobi, žolcniku in peripankreaticnih in intestinalnih arteriolah.

Imunski kompleksi. Mnogi tipi vaskulitisa bi naj bili sproženi preko imunskih kompleksov. To podpira sledece:

- Vaskularne lezije so podobne tistim pri eksperimentalno povzrocenih stanjih z imunskim kompleksom, kot je Arturjev fenomen in serumska bolezen.
- DNA – antiDNA imunski kompleksi in komplementi so prisotni v žilnih lezijah sistemskega lupusa eritematozusa (SLE) in temu pridruženega vaskulitisa.
- Pri nekaterih pacientih so našli viruse in druge antigene v lezijah, skupaj z imunoglobulinom in komplementom, imunski kompleksi pa so tudi v cirkulaciji.
- Visoka incidenca površinskega antigena hepatitisa B (HbsAg) in HbsAg-anti-HbsAg imunski kompleksi v serumu in, s komplementom, v vaskularnih lezijah nekaterih pacientov z vaskulitisom. Pri pacientih s kronicnim hepatitisom C (HCV, v=virus) in glomerulonefritisom so našli HCV/RNA in krioprecipitate, vsebujoce imunoglobulin G (IgG) ter anti-HCV protitelesa.

Ali se kompleksi kopicijo v žilnih stenah z odlaganjem iz cirkulacije, formiranjem in situ ali s kombinacijo obeh mehanizmov, je nejasno.
Antinevtrofilna citoplazemska protitelesa. Serum mnogih pacientov z vaskulitisom reagira v imunofluorescencnih in imunokemicnih poskusih s citoplazemskimi antigeni v nevtrofilcih, kar kaže na prisotnost antinevtrofilnih citoplazmicnih avtoprotiteles (ANCA). Dva relativno locena vzorca nevtrofilne imunofluorescence opazimo: perinuklearno (imenovano P-ANCA) in citoplazmicno (imenovano C-ANCA). P-ANCA so usmerjena predvsem proti mieloperoksidazi v primarnih granulah nevtrofilcev. Glavni nevtrofilni antigen pri C-ANCA je nevtralna levkocitna proteaza (proteinaza 3). Obstaja neka korelacija med tipom ANCA in sindromom specificnega vaskulitisa. C-ANCA vzorec je prisoten pri vecini pacientov z aktivno Wegenerjevo granulomatozo in mikroskopskim poliarteritisom. P-ANCA pa je pogosto opažen pri pacientih z nodoznim poliarteritisom in primarni glomerulni bolezni.
ANCA so koristni diagnosticni indikatorji v študiji vaskulitisa; njihova prisotnost in titri so obicajno povezani z aktivnostjo bolezni. Kaj sproži njihovo indukcijo in natancni mehanizem, po katerem povzrocajo bolezen, pa je nejasno. Eden izmed postulatov je, da ta protitelesa aktivirajo nevtrofilce, kar povzroci respiratorni izbruh in degranulacijo, s cimer se stimulira sprošcanje kisikovih prostih radikalov in liticnih encimov iz nevtrofilcev. To poškoduje endotelij in tkiva. Taka aktivacija nevtrofilcev je še potencirana preko citokinov, ki so povezani s temi boleznimi, verjetno jih sprožijo vmesne infekcije. Dodatno obstaja dokaz, da protitelesa proti proteinazi 3 inhibirajo b1-antitripsin, kar poveca tkivno poškodbo.
Klasifikacija. Vecina klasifikacij sistemskega vaskulitisa je odvisnih od velikosti krvnih žil, anatomskega mesta, histoloških karakteristik lezije in klinicnih manifestacij. Na kratko bomo pregledali nekaj tipov vaskulitisa.

Cas krvavitve. To predstavlja cas, v katerem preneha krvaveti standardizirana kožna punktura. Merjen v minutah predstavlja ta postopek in vivo dokaz odgovora trombocitov na omejeno vaskularno poškodbo. Vrednosti variirajo med 2 do 9 minutami in so odvisne od uporabljene metode. Nenormalni so defekti v številu ali funkciji trombocitov.
Število trombocitov. To se ugotavlja v nekoagulirani krvi z uporabo elektronskega števca delcev. Referencna vrednost je 150 do 450 x 1000/na kubicni mm. Števila, ki izstopajo od te vrednosti, se morajo preverjati v razmazu periferne krvi.
Protrombinski cas. Se meri v sekundah in je pokazatelj zadostnosti ekstrinzicne in obicajne koagulacijske poti. Predstavlja cas, potreben za plazemski strdek v prisotnosti eksogeno dodanega vira tkivnega tromboplastina (ekstrakt možgan) in Ca ionov. Podaljšan PT je lahko posledica deficience faktorjev V, VII ali X; protrombina ali fibrinogena.
Delni tromboplastinski cas. Ob tem testu ugotavljamo integriteto intrinzicne in obicajne poti strjevanja. Merimo cas v sekundah, ki je potreben za plazemski strdek v prisotnosti kaolina, cefalina in kalcija. Kaolin služi za aktivacijo kontaktno odvisnega faktorja XII, cefalin je nadomestek trombocitnih fosfolipidov. Podaljšanje delnega tromboplastinskega casa je znak pomanjkanja faktorjev V,VIII, IX, X, XI, ali XII, protrombina ali fibrinogena.







Ne glede na izvor razširi povecanje CSF ventrikle in povzroca dvig intrakranialnega pritiska. Termin nekomunicirajoci hidrocefalus se uporablja, ko se pojavi obstrukcija obtoka CSF znotraj ventrikularnega sistema. Ce se obstrukcija pojavi izven ventrikularnega sistema (npr. v subarahnoidalnem prostoru ali na arahnoidnih granulacijah), se proces imenuje komunikantni hidrocefalus.
Ce se hidrocefalus ravzije pred zaprtjem kranialnih sutur, se pojavi povecanje glave, izraženo tudi s povecanjem v obtoku glave. Hidrocefalus, ki se razvije po fuziji šivov pa je nasprotno povezan z ekspanzijo ventriklov in povecanim intrakranialnim pritiskom, brez sprememb v obtoku glave (Fig.23-4).
Termin hydrocephalus ex vacuo se nanaša na dilatacijo ventrikularnega sistema s kompenzatornim povecanjem v CSF volumnu sekundarno izgubi možganskega parenhima. Ni povecanja v stopnji CSF produkcije in obtok CSF ostaja normalen. Hydrocephalus ex vacuo je pogosto povezan z drugimi dokazi parenhimske atrofije, kot je npr. stanjšanje kortikalnih gyrusov in razširjenje sulcusov.


ŽILNE BOLEZNI
Pod normalnimi pogoji možgani prejmejo 15 % srcnega outputa in utilizirajo okoli 20 % kisika, ki ga telo porabi. Prekinitev normalnega krvnega obtoka k možganom in hrbtenjaci lahko sproži ireverzibilne parenhimalne poškodbe v zelo kratkem casu. Zato so možgani izredno obcutljivi na spremembe v cerebralnem krvnem obtoku in sposobni regulacije pretoka preko širokega razpona perfuzijskega pritiska, kar se imenuje avtoregulacija.
Cetudi incidenca cerebrovaskularnih bolezni pada v zadnjih desetletjih, ostajajo vaskularni insulti tretji najpogostejši vzrok smrti v ZDA, prekašata jo le srcna bolezen in rak. Cerebrovaskularne bolezni lahko razdelimo na tri glavne kategorije:
- parenhimske poškodbe, povezane z generalizirano redukcijo krvnega pretoka, vkljucno z globalno hipoksicno-ishemicno encefalopatijo
- infarkti, povzroceni z lokalno vaskularno obstrukcijo
- hemoragije v možganskem parenhimu ali subarahnoidalnem prostoru

Od teh treh so infarkti najpogostejši – 80 % vseh.


Ni komentarjev.

Dodaj komentar:
Ime:

Komentar:



ena plus sedem je enako
(z besedo):


Domov ¦ Dobrote ¦ Forum ¦ Pošlji prispevek ¦ Impresum in navodila ¦ Kazalo ¦ Kontakt
Te strani predstavljajo informacijsko gradivo za študente medicine in stomatologije in ne morejo nadomestiti obiska pri osebnem zdravniku ali specialistu. Če menite, da potrebujete zdravniško pomoč, se obrnite na izbranega zdravnika ali na ustrezno zdravstveno ustanovo.
Medenosrce©1998-2014

www.mc-betnava.si